盘点：生化物质与耳鼻疾病的治疗与关系盘点
2018-07-23 AlexYang MedSci原创
【1】NEJM：硫代硫酸钠可降低顺铂治疗导致的听力损伤风险 顺铂化疗联合手术是治疗儿童肝母细胞瘤的标准方案，但患儿不可逆听力损伤风险增加。近日研究人员考察了顺铂联合硫代硫酸钠对降低顺铂相关耳毒性的效果。出生1个月至18岁之间的肝母细胞瘤患者参与研究，患者无转移性疾病，甲胎蛋白水平>100 ng/mL，随机接受顺铂或顺铂联合硫代硫酸钠治疗，术前4个疗程，术后2个疗程。研究的主要终
顺铂化疗联合手术是治疗儿童肝母细胞瘤的标准方案，但患儿不可逆听力损伤风险增加。近日研究人员考察了顺铂联合硫代硫酸钠对降低顺铂相关耳毒性的效果。
出生1个月至18岁之间的肝母细胞瘤患者参与研究，患者无转移性疾病，甲胎蛋白水平>100 ng/mL，随机接受顺铂或顺铂联合硫代硫酸钠治疗，术前4个疗程，术后2个疗程。研究的主要终点为3.5岁内的绝对听阈，根据布洛克等级评估听力损伤，次要终点为3年生存率和无事件生存率。
109名患儿参与研究，其中硫代硫酸钠组57人，顺铂组52人，硫代硫酸钠的毒性作用较小。硫代硫酸钠组55名患儿中18人出现1级及以上听力损伤（33%），而顺铂组46人中29人出现1级以上听力损伤（63%，相对风险为0.52）。平均随访52个月，硫代硫酸钠组3年无事件生存率为82%，顺铂组为79%；总生存率为98%和92%。
研究人员发现，在顺铂化疗后6小时内接受硫代硫酸钠治疗可显著降低儿童肝母细胞瘤患儿听力损伤风险，且不会影响患儿的生存期。
饮用水中的砷（As）污染是世界范围内人类健康的风险因子。研究人员之前展示了居住在饮用水As污染地区的年轻人存在听力损失情况，且在As处理的年轻小鼠中也存在听力损失情况。
最近，有研究人员利用流行病学方法，在2014年调查了145名孟加拉国且年龄在12-55岁参与者中脚趾甲As水平与听力之间的相关性。调整年龄、星币、抽烟和BMI后，利用多变量分析研究发现，脚趾甲中As中的水平（而不是尿液）与听力损失在4kHz（让步比(OR) = 4.27； 95% 置信区间(CI)： 1.51， 12.05）、8kHz（OR = 3.91； 95% CI： 1.47， 10.38）和12kHz（OR = 4.15； 95% CI： 1.55， 11.09）时显著相关。在小鼠口服As研究中，他们的试验研究进一步表明了内耳As水平与指甲中As的水平显著相关（r = 0.8113， p = 0.0014），这也表明了As在指甲中的水平是评估内耳As水平的一个合适的评估指数。
最后，研究人员指出，他们的研究结果表明了在人类中，As在指甲中的水平能够成为一个方便的As调控听力损失的生物标记。
目前，过敏性鼻炎的流行度快速的增加。之前的工作阐释了儿茶酸的抗炎症作用，包括了过敏性疾病模型。然而，能够阐释该治疗作用的分子机制仍旧不清楚。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）来自于上皮细胞，已经被鉴定在过敏性疾病的发展过程中具有重要的作用，并且TSLP的产生与 NF-κB信号通路的激活相关。为此，有研究人员尝试研究了儿茶酸治疗过敏性鼻炎的情况，并且基于TSLP因子探究了所起作用的相关机制。
研究发现，儿茶酸在 75， 150或者300mg/kg的剂量时，能够缓解过敏性鼻炎小鼠的过敏症状，比如打喷嚏和挠鼻子。儿茶酸能够减少白介素-5、白介素-13和卵清蛋白特异性免疫球蛋白E在血清中的水平，并且恢复了2型T辅助细胞/1型T辅助细胞的平衡，并且还具有抗胸腺基质淋巴生成素的作用。更多的是，作为TSLP上游的一个调控因子， NF-κB信号通路在儿茶酸治疗后同样受到抑制，该现象可以通过观察到磷酸-NF-κBp65和NF-κBp65水平、 IκBα降解和NF-κBp65核转运的减少来进行阐释。
最后，研究人员指出，儿茶酸能够有效的减少过敏性鼻炎的炎症。其中潜在的机制是儿茶酸能够通过影响NF-κB/TSLP来抑制TSLP在上皮细胞中的表达。
之前，研究人员阐释了T细胞调节的鼻高反应性（NHR）是过敏性鼻炎（AR）的一个代表性病理生理特性。尽管一些抗过敏药物用来治疗AR，而这些药物对T细胞调节的NHR的作用仍旧不清楚。最近，他们调查了地塞米松（Dex）、孟鲁司特（Mik）和氯苯那敏（ChI）对NHR的影响。
研究人员对OVA免疫的BALB/c小鼠进行了Dex、Mk或者Chl处理，并且进行了OVA鼻内挑战。研究人员之后评估了NHR、在鼻灌洗液（NALF）中炎症细胞的数目、鼻组织中Th2细胞因子的mRNA表达、鼻淋巴组织中CD3+CD4+细胞、抗原特异性血清lgE和lgG水平。另外，研究人员在OVA特异性Th2细胞转化小鼠中调查了抗原诱导的NHR和抗原特异性T细胞在NALT中的变化情况。研究发现，Dex能够显著的抑制免疫小鼠中抗原诱导的NHR、炎症细胞浸润和 IL-4、IL-5、IL-6、IL-13的表达。ChI完全没有效果，并且Mk只能一直IL-13的表达。所有的这些药物均不能对lgE和lgG产生影响。另外，在Th2细胞转化小鼠的NALT中，抗原诱导的NHR和抗原特异性T细胞的增加能够被Dex抑制，Mk和ChI没有上述坐作用。
最后，研究人员指出，类固醇对AR中NHR的减少是有效的，具体是通过抑制炎症细胞的积累，尤其是抗原特异性T细胞。
H1抗组胺剂（AH）和鼻内类固醇（INCS）组合治疗经常用于那些单独使用上述治疗效果不明显的过敏性鼻炎（AR）患者。最近，有研究人员进行了系统性的回顾来确定AH与INCS的组合（AH-INCS）对治疗AR的影响。
研究人员利用Medline和Embase数据库进行了文献搜索，并包括了那些随机的、对照试验且研究AH-INCS与INCS单独治疗对治疗AR患者效果比较的文章。研究的初级结果为总鼻症状评分、总眼部症状得分和疾病特异性生活质量。次级结果为鼻通畅和副作用事件的客观测试。研究总共有16个研究（4026名患者）符合标准。研究发现，与INCS比较，AN-INCS能够减少总鼻症状得分（标准化均值差（SMD），-0.13；95%置信区间（CI）-0.19 to -0.06； p < 0.001； 10 个试验， 3348名患者），总眼部症状得分（SMD， -0.12， 95% CI， -0.20 to -0.04； p = 0.003； 6个试验， 2378名患者）。亚群分析表明，口服AH-INCS药物组合没有明显的益处，而鼻内使用AH-INCS药物组合则的确表现出了相关益处（(SMD， -0.18； 95% CI， -0.27 to -0.09； p < 0.001）。另外，在疾病特异性生活质量方面（SMD， -0.07； 95% CI， -0.16 to 0.02； p = 0.12； 6个试验， 1981名患者）、鼻呼吸气流（MD， -0.03 L/min； 95% CI， -0.57 to 0.50； p = 0.91； 1个试验， 54名患者）或者副作用事件上则没有显著的差异。
最后，研究人员指出，鼻内AH-INCS药物组合治疗在治疗AR的鼻和眼部症状改善上，要比单独INCS治疗更好。口服AN-INCS则并不推荐使用。
之前的研究展示了铁螯合剂和抗癌药物Dp44mT在人类肥大细胞中具有抗炎症作用。然而，Dp44mT在动物模型中的抗炎症作用仍旧不清楚。最近，有研究人员在小鼠中评估了是否Dp44mT能够减轻卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性鼻炎症状。
研究发现，在注射Dp44mT药物后，AR小鼠中挠鼻子的次数显著减少，组胺和lgE水平在血清中也受到了抑制。另外，OVA可诱导增加血清中白介素(IL)-1β、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和肿瘤坏死因子（TNF）-α水平，但可由Dp44mT的注射而得到显著的抑制。1型T辅助细胞（Th1）因子干扰素-γ水平可由Dp44mT的注射而显著增加，而Th2细胞因子，比如IL-4、IL-5和IL-13的水平则显著的降低。另外，在AR小鼠的鼻内组织中， IL-1β、TSLP、TNF-α和IL-6水平和活性以及半胱天冬酶-1的蛋白水平也可以因Dp44mT的注射而显著降低。有趣的是，Dp44mT在AR小鼠中的注射还能够减少鼻内组织浸润的嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数目，具体则是通过抑制巨噬细胞炎症蛋白-2和细胞间黏附分子-1来实现的。
最后，研究人员指出，这些结果表明了Dp44mT在体外和体内中均具有抗炎症的潜力。
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