APASL 2014：乙肝的治疗终点及其实现方法

乙肝是危害我国人民健康的重要感染性疾病之一。2006年全国人群血清流行病学调查显示，1-59岁人群HBsAg携带率为7.18％，估算全国HBsAg携带者约为9300万人。乙肝的治疗终点是什么，如何实现治疗终点？
 
3月13日，台湾大学高嘉宏教授在APASL 2014会议上就乙肝治疗终点及其实现方法发表了自己的看法，现将主要内容编译如下。
 
1.治疗的最终目标不仅仅是降低HBV DNA水平或逆转肝硬化
 
HBV病毒感染的自然史中有几个里程碑。一些治疗终点来自于病毒感染自然史：基本目标，中期目标和最终目标。基本目标是检测不到HBV DNA和HBeAg（+）患者的HBeAg血清学转换。中期目标包括肝纤维化或部分肝硬化逆转。有时候会观察到HBsAg的转阴。
 
然而，临床医生不只是治疗疾病本身，还要把病人作为一个整体。治疗的目标就是要取得更好疗效。故最终目标应包括预防肝癌，延长患者生存期，减轻肝脏失代偿。当然，还要提高患者的生活质量。
 
免疫系统调节剂都能实现基本治疗终点，如干扰素或直接抗病毒药物-核苷（酸）类似物（NUCs）。经过大约一年疗程的干扰素为基础的治疗后，30％-40％的患者可达到HBeAg血清学转换。
 
然而，在HBeAg（-）的患者中，30％-40％患者在干扰素停药后复发率很高。NUCs治疗是一个长期的过程，经过3-5年，有的不确定，有些患者还会出现肝硬化。
 
数据显示，治疗后肝纤维化组织学得到改善，甚至观察到肝硬化的逆转。此外，来自日本，香港，及台湾的新数据显示，长期接受NUC治疗的患者可以减少肝癌的发病率。
 
2.对影响慢乙肝患者疾病进展的宿主基因因素所知甚少
 
宿主基因因素对慢乙肝患者的影响尚未明确清楚。数据显示，一些基因可能与急性HBV患者的慢性化相关。第一个报道是来自日本Chayama教授的研究组，其中提到HLA-DPA1 和 DPB1。一些SNP或基因型与病毒的持续作用和清除相关。这是HBV从急性到慢性感染转化的核心。
 
高嘉宏教授研究组发现，HLA-DPA1 或DBP1 基因型与慢乙肝患者HBsAg的转阴相关，然而，宿主的基因因素与慢性肝炎进展为肝硬化相关的证据尚不明确。
 
中国学者已使用了全基因组关联研究定位了肝癌的易感基因。目前定位两个基因与肝癌相关：KIF-1B和CRHR2。这是目前提到的仅有的两个与HBV相关性肝癌的基因。我们仍需要更多的研究来明确该机制。
 
3.基线水平和治疗中的病毒因素会影响治疗的病毒学反应
 
病毒因素比刚才提到的宿主基因更明确，几篇综述文献报道病毒的因素会影响HBV的发病机制和治疗：血清HBV DNA，HBeAg持续阳性和病毒的基因型。亚洲最常见的是基因B型和C型，其中基因B型与更严重的肝脏疾病如肝癌相关联。越来越多的证据表明，核心启动子突变与肝癌甚至与肝硬化的进展相关。
 
一些基线水平和治疗中病毒因素可影响病毒学反应。基线因素，例如HBV DNA高水平。HBV DNA的水平越高，抗病毒治疗的反应越差，需要的疗程更长。另外，基因型可影响干扰素的病毒学反应。
 
先前的研究已经表明，基因 C型对干扰素的治疗反应率差。一些荟萃分析表明，基因A型和B型对干扰素的反应优于基因C型和D型。
 
现正进一步阐明治疗中的因素。如通过表面抗原动力学来预测治疗效果。在治疗的12周或24周时HBsAg水平的下降，可能会影响血清学转换率或HBeAg（+）或（-）患者对干扰素的病毒学应答率。
 
NUCs治疗时，大部分数据涉及到HBV-DNA基线水平。大约10％NUC治疗患者，由于治疗过程中HBV DNA的快速降低而发生HBsAg的快速下降。这些患者甚至可能恢复其内源性抗感染的免疫活性。这些患者预后较佳，HBsAg可以完全转阴。