AJG：利福昔明联用乳果糖治疗肝性脑病效果更佳

研究热点：

1.乳果糖是治疗肝性脑病的常规药物。利福昔明是近期研究证实能够有效控制肝性脑病症状的光谱抗生素。但对于两药联用治疗肝性脑病的效果及安全性目前仍缺乏相应研究。

2.作者在120名肝性脑病患者中进行了一项随机-对照-双盲的临床试验以评估利福昔明联合乳果糖治疗肝性脑病的安全性及临床效果。

3.联用利福昔明及乳果糖比单用乳果糖可获得更好的临床效果，能有效逆转患者症状、缩短住院时间、降低患者因出现败血症而导致的死亡率。

肝硬化合并肝性脑病的患者预后极差。治疗肝性脑病的药物的主要作用机制是直接减少血氨水平。利福昔明和乳果糖被证实对治疗肝性脑病有效。在本研究中，印度新德里GB Pant医院消化内科Barjesh Chander   Sharma等人对比了联合应用利福昔明和乳果糖以及单独应用乳果糖治疗肝性脑病的疗效及安全性。

在这项前瞻性-双盲-随机-对照试验中，120名具有明显肝性脑病症状的患者被随机分为2组，一组（A组）包括63人，给予乳果糖联合利福昔明（1200mg/天），另一组（B组）包括57人，给予乳果糖联合应用安慰剂。初级实验结果为完全逆转肝性脑病症状。次级研究结果为死亡率及住院天数。

120名纳入实验对象的平均年龄为39.4±9.6岁，男性：女性为89:31。37名（30.8%）Child-Pugh分级为B级，83名（69.2%）Child-Pugh分级为C级。平均Child-Pugh分级得分为9.7±2.8。终末肝病模型（MELD）评分为24.6±4.2。入院时22名（18.3%）肝脑分级为2级，40（33.3%）为3级，58（48.3%）为4级。在这些患者中，A组有48名（76%），B组有29名（50.8%）肝脑症状获得了完全逆转（P<0.004）。

在联合应用利福昔明和乳果糖组患者中，死亡率要显著低于应用乳果糖及安慰剂组患者（23.8% vs. 49.1%, P<0.05）。在B组中因出现败血症死亡的患者明显高于A组（两组死于败血症患者比为1:17，P=0.01）。两组中因消化道出血死亡的患者无显著性差异（A组:B组=4:4，P值无显著差异）。两组中因肝肾综合征死亡的患者无显著性差异（A组:B组=4:7，P值无显著差异）。利福昔明联用乳果糖组患者的住院时间更短（5.8±3.4 vs. 8.2±4.6 天， P=0.001）。

上述研究结果表明，在治疗症状明显的肝性脑病时，联用利福昔明及乳果糖比单用乳果糖可获得更好的临床效果。

研究背景：

肝性脑病是因各类肝脏疾病引起肝功能异常或各种原因造成门-体分流导致人体代谢产生的各种毒素，如氨、硫醇、假性神经递质、抑制性神经递质等不能经过肝脏解毒或清除而直接进入体循环，透过血脑屏障到达脑组织而引起的大脑功能紊乱。

临床表现可以是仅仅用智力测验或电生理检测方法才能检测到的轻微异常，也可表现为行为异常、意识障碍，甚至昏迷。肝性脑病分为四期，一期为前驱期，有轻度的性格改变和行为失常，应答尚准确，扑翼样震颤阳性。二期为昏迷前期，以意识错乱、行为失常及睡眠障碍为主。三期为昏睡期，以昏睡和严重精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，锥体束征常呈阳性，脑电图异常。四期昏迷期，由浅昏迷逐渐转入深昏迷，神志完全丧失、不能唤醒，各种反射消失，脑电图明显异常。

肝硬化患者合并出现肝性脑病者死亡率明显升高。在进展性肝硬化患者中发生肝性脑病的几率约为30%-45%，而行经颈静脉门-体分流术的患者中发生肝性脑病的几率为10%-50%。研究表明肝硬化患者中出现1次肝性脑病发作的人群中，随访1年生存率为42%，3年生存率为23%。

对于肝性脑病的治疗主要是鉴别并消除诱发因素。肝性脑病常见诱因为：（1）上消化道出血，使得大量血液在肠道内分解为氨、或其他具有神经毒性的物质，经肠道吸收入血后缺乏肝脏的解毒代谢直接进入体循环诱发肝性脑病；（2）摄入过多含氮物质，使氨产生增多；（3）水电解质紊乱及酸碱平衡失调，如大量腹水形成造成血容量减低，形成肾前性氮质血症，使血氨升高；（4）缺氧与感染：增加组织分解代谢而增加产氨，缺氧与高热则增加氨的毒性；（5）低血糖：葡萄糖的氧化磷酸过程有助于NH3与谷氨酸的结合，故低血糖可增加氨的毒性；（6）便秘；（7）安眠药、镇静剂及手术等。

大多数治疗肝性脑病的药物作用机制主要是减少或消除血液中具有神经毒性的氨的水平。乳果糖，是一种不被肠道吸收的二糖，始终是治疗肝性脑病的主要药物。尽管乳果糖的使用十分广泛，但是其循证医学的研究证据却十分有限。一项荟萃分析结果显示，与安慰剂相比较，乳果糖能够有效改善肝性脑病患者的临床症状，但对死亡率没有影响。但是当纳入的临床研究均为高质量研究时，结果提示乳果糖治疗对肝性脑病并无显著改善。

应用肠道不吸收的抗生素可以有效抑制肠道细菌的生长，减少其对肠道积血或其他物质分解产生的毒性及酸性代谢产物，同时具有降低肠道pH值的效果，从而可以控制肝性脑病的发生发展。利福昔明是利福霉素的半合成衍生物。在肠道中吸收性很小。在体外，利福昔明是一种针对肠道革兰氏阳性及阴性、需氧或厌氧菌均有效果的光谱抗生素，并很少引起细菌耐药。在肝肾功能不全的患者中也不需要调整剂量。因其生物利用度很小，较之其他能够使用的抗生素，利福昔明更适合长期使用，而且其副作用更小。

研究证实预防性使用利福昔明可以降低肝性脑病的发病几率并降低住院可能性。一项随机研究表明，利福昔明治疗急性肝性脑病发作的效果要优于肠道不吸收的二糖类药物，并与其他可以应用的抗生素相比较，具有相同、甚至更优的治疗效果。近期的一项荟萃分析指出，利福昔明与目前常规应用的口服治疗肝性脑病的药物相比较，具有相似的治疗效果，但用药更为安全。

目前研究利福昔明联合乳果糖应用于治疗肝性脑病的临床试验极少。在本研究中，作者针对肝性脑病患者进行了一项随机-双盲-对照的临床试验研究，以评估利福昔明联合乳果糖治疗肝性脑病患者的效果及安全性。

原文检索

Sharma BC, Sharma P, Lunia MK, Srivastava S, Goyal R, Sarin SK.A randomized, double-blind, controlled trial comparing rifaximin plus lactulose with lactulose alone in treatment of overt hepatic encephalopathy.Am J Gastroenterol. 2013 Sep