盘点：近期肝癌重大相关研究进展
2016-12-03 MedSci MedSci原创
2016年11月，肝癌放疗的相关协会，包括中华医学会放射肿瘤学分会、中国生物医学工程学会精确放疗分会肝癌学组与消化系统肿瘤专家委员会、中国研究型医院学会放射肿瘤学分会肝癌学组共同讨论，最终形成原发性肝癌放疗共识。主要内容包括：对早中期肝癌患者，如不能进行手术切除或射频消融可考虑局部放疗，特别是SBRT；对中晚期肝癌患者，放疗可以和TACE 或肝动脉灌注化疗或全身药物治疗联合，以提高治疗效果；对
2016年11月，肝癌放疗的相关协会，包括中华医学会放射肿瘤学分会、中国生物医学工程学会精确放疗分会肝癌学组与消化系统肿瘤专家委员会、中国研究型医院学会放射肿瘤学分会肝癌学组共同讨论，最终形成原发性肝癌放疗共识。主要内容包括：对早中期肝癌患者，如不能进行手术切除或射频消融可考虑局部放疗，特别是SBRT；对中晚期肝癌患者，放疗可以和TACE 或肝动脉灌注化疗或全身药物治疗联合，以提高治疗效果；对于晚期伴有远处转移的肝癌患者，放疗可以作为姑息减征手段，提高患者生活质量，延长生存期。虽然放疗是肝癌有效治疗手段之一，但仍需前瞻、随机、对照的Ⅲ期研究，以获得更高级别的临床证据，进一步确立放疗在肝癌治疗中的地位。（指南详情）
除了颁布了2016年原发性肝癌放疗共识的颁布，还有哪些与肝癌相关的研究，小M为大家盘点。
【1】Cancer Cell：长期睡眠中断可导致肝癌的发生
近日发表于Cancer Cell的一项新的研究表明，小鼠的持续性睡眠剥夺会导致肝脏疾病的发生，并最终导致肝癌的发生。为了模拟慢性睡眠中断或“社会时差”的影响，研究人员将小鼠暴露光和暗周期循环中近2年，最终导致了小鼠的正常睡眠周期长时间的中断。
结果发现这些小鼠发生一系列的疾病，包括皮肤疾病，神经退行性疾病和癌症，而对照组小鼠(正常的光和暗周期)则并未发生这些疾病。实验期间，所有小鼠均接受正常饮食。
在探究时差小鼠肝脏中的所有基因的表达后，研究人员发现了一种类似于人HCC的模式。这表明尽管并没有典型的癌基因突变，慢性时差对基因表达有直接作用，包括参与昼夜节律的调节基因（BMAL1，时钟，Per1、Per2和Nr1d1）。
胆固醇和胆汁酸通路是机体发挥正常肝功能所必不可少的，但是在时差小鼠中这些均被扰乱。参与感知有毒化合物的核受体CAR被不断激活，而胆汁酸受体FXR则被抑制，这种模式类似于人类的HCC。?最后研究人员总结道，正常肝功能中断引起的HCC可以通过针对这些受体的药物来解决。（文章详见--Cancer Cell：长期睡眠中断可导致肝癌的发生）
【2】AJOG：母乳喂养有助于降低妊娠期高血压女性的血压
研究者对379名孕妇进行了一项研究，探究哺乳对妊娠期高血压和子痫前期患者血压的影响。
纳入的孕妇中有66%的为非裔美国人，有85%的为超重或肥胖。所有参与者在妊娠期纳入研究，产后平均随访9.1个月。研究者获取了参与者的哺乳时间和血压等数据。研究数据显示，42（11%）名孕妇有妊娠期高血压，33（9%）名孕妇有子痫前期。217（57%）名孕妇产后进行母乳喂养，78（21%）名孕妇哺乳期≥6个月。对于妊娠期高血压孕妇，产后哺乳喂养可降低收缩压(p=0.02)和舒张压(p=0.02)。校正年龄、种族、教育、孕前体重、分娩时间等，两者间的相关性仍存在。不过对于子痫前期孕妇和妊娠期血压正常的孕妇，产后母乳喂养不会降低血压。
研究结果表明，产后母乳喂养可降低妊娠期高血压女性的血压，但是对子痫前期患者效果不显著。以后还需要更多的研究，探究母乳和血压的关系。（文章详见--AJOG：母乳喂养有助于降低妊娠期高血压女性的血压）
【3】慢性睡眠障碍或与肝癌相关
病毒性肝炎免疫和医疗卫生改善的时代，肝癌仍然以令人震惊的趋势发展——肝癌发病率在实体瘤中处第五位，已成为全球癌症死亡的第二大原因，严重威胁人们的生命健康。
来自德克萨斯贝勒医学院的研究团队进行了一项研究，发现持续剥夺小鼠的睡眠会导致其罹患肝脏疾病并最终导致肝癌，研究结果发表在Cancer Cell杂志上。
该研究作者，贝勒医学院副教授Loning Fu 指出，“最新研究表明，在美国超过80%的个体的生活方式逐渐干扰他们的睡眠时间规律性。这一现象在其他发达国家也呈流行趋势，同时肥胖和肝癌的风险也在升高。”（文章详见--慢性睡眠障碍或与肝癌相关）
【4】线粒体心磷脂调控肝癌细胞凋亡新机制获揭示
中科院上海生科院营养所尹慧勇研究组发现线粒体特有的磷脂—心磷脂调节肝细胞癌（HCC）凋亡的新机制。相关成果日前在线发表于《自由基生物学与医学》。
肝癌位列全球肿瘤疾病致死率第二位。HCC作为原发性肝癌中最主要的一种亚型，其比例占全球肝癌的70%~85%，其中新增肝癌病人的55%在中国。HCC癌细胞具有区别于一般正常肝细胞的特有属性，如抗细胞凋亡、生长信号自给自足及显著激活的增殖、侵袭和转移能力等。近来研究表明肝癌细胞的这些特征与其代谢重构密切相关，其中糖酵解异常和线粒体功能异常相关的分子机制研究较多，而脂代谢重构在HCC发生发展过程中所起的作用还亟待研究。
研究人员发现，线粒体特有的心磷脂代谢变化在HCC发生发展过程中发挥了重要作用。研究发现，癌组织中含量最丰富的心磷脂—四亚油酰心磷脂（TLCL）及其氧化产物均显著下降，同时证明TLCL氧化产生大量的活性脂质亲电体包括4-羟基-壬烯醛（4-HNE）等。通过体外细胞实验证明心磷脂氧化、活性脂质亲电体的形成与细胞凋亡密切相关。（文章详见--线粒体心磷脂调控肝癌细胞凋亡新机制获揭示）
【5】Hepatology：厦门大学生科院发现肝癌诊断治疗新靶点
厦门大学生命科学学院等处的研究人员首次阐明了YAP-TEAD通过调节HNF4α控制肝癌发生的分子机制，并通过给肝癌重新表达HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信号过度激活引发的肝细胞过度增殖，从而为肝癌的诊断和治疗提供了新的靶点。
这一研究成果在线公布在Hepatology杂志上，领导这一研究的是厦门大学李博安教授，李教授研究组主要从事Wnt信号通路的主要组份与调节因子在正常以及应激条件下，对于肿瘤发生、发展和组织发育、代谢过程的影响，并以此为基础进行肿瘤、遗传性疾病、代谢性疾病分子标志物的筛选。
这项研究首次阐明了YAP-TEAD通过调节HNF4α控制肝癌发生的分子机制。同时该研究也表明，通过给肝癌重新表达HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信号过度激活引发的肝细胞过度增殖，从而为肝癌的诊断和治疗提供了新的靶点。
此外，一些研究显示HNF4α表达下降与肝癌的一些侵袭性临床病理特征密切相关，预测着患者预后不良。在转移性肝癌中HNF4α水平更加低。体内外异位表达HNF4α可抑制肝癌细胞转移。一组研究人员发现异位HNF4α表达是通过一种IKK非依赖性的机制抑制了RelA (p65)表达及和核易位，损害了NF-кB激活，这证实HNF4-NF-κB反馈环调控了肝癌进展。（文章详见--Hepatology：厦门大学生科院发现肝癌诊断治疗新靶点）
【6】Opdivo单药治疗晚期肝癌是安全有效的
来自西班牙那瓦那大学的Bruno Sangro试图评估剂量递增nivolumab (0.1–10 mg/kg，每两周一次)治疗晚期HCC患者的安全性、耐受性和有效性。这些患者伴或不伴HCV、HBV感染，伴或不伴前次Nexavar (sorafenib, Bayer)治疗。
主要结局包括剂量递增组(n = 48)的安全性和耐受性，扩张组(n = 214)的客观反应率。进一步评估了患者的HCV RNA和定量HBV表面抗原水平(qHBsAg)。中期分析的结果显示，大多数患者因为疾病进展停止nivolumab治疗。剂量递增组和扩张组分别有1例和8例患者因为治疗相关毒性停止治疗。
总体而言，15%的患者达到肿瘤客观缓解(95% CI, 12-21)，中位反应持续时间为17个月（95% CI，6-24）。50%的患者达到疾病稳定。所有亚组的总疾病控制率为68%。伴有HCV感染的患者中(20%)，观察到HCV RNA瞬时降低大于1，伴有HBV感染的患者中（5%），观察到qHBsAg下降超过1log。（文章详见--Opdivo单药治疗晚期肝癌是安全有效的）
【7】口服直接抗病毒药物会增加肝癌风险吗？
2016年11月11-15在波士顿召开的肝病会议上，有研究表明，口服直接抗病毒（DAA）药物，不会增加HCV感染性肝硬化患者的肝细胞癌风险。
近期的数据显示，HCC风险和抗病毒治疗之间可能有关联，有一些报告表明，在DAA治疗期间或治疗后，HCC复发和新发的发生率变得显著。为此，研究人员试图评估HCV和晚期肝病患者（既往没有HCC），进行DAA治疗，对HCC发生率的影响。研究纳入纤维化F3或肝硬化患者(n = 3381)。根据研究结果，纤维化F3患者的SVR达97%，肝硬化Child Pugh A和Child Pugh B患者的SVR分别达92%和80%。新发肝癌的总体发病率为1.64%，在18个月的随访期间，累积发病率稳定增加2.5%。
研究人员进一步分析了不同肝脏疾病阶段的肝癌发病率，纤维化F3、肝硬化Child Pugh A和Child Pugh B患者的HCC发生率分别为0.23% PPY、1.64% PPY和2.92% PPY。（文章详见--口服直接抗病毒药物会增加肝癌风险吗？）
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