《BMC Medical Genomics》：儿童Kleefstra综合征的临床特征及基因分析

Kleefstra综合征谱系（KLEFS）是一种罕见的常染色体显性遗传障碍，可能导致智力残疾和自闭症谱系障碍，首次于2006年由Kleefstra等人报告。典型的临床表现包括智力残疾（ID）、发育迟缓、自闭症谱系障碍（ASD）、肌张力低下以及独特的面部特征。其他较少见的症状还包括心肺和肾脏缺陷、癫痫和精神疾病等。

KLEFS包括Kleefstra综合征-1（KLEFS1）和Kleefstra 综合征-2（KLEFS2），其中KLEFS1占比超过75%。然而，关于KLEFS2的信息有限。KLEFS1是由亚端粒染色体异常引起的，这种异常会导致9号染色体长臂末端的缺失，该区域包含EHMT1基因，或由EHMT1和KMT2C基因变异引起。KLEFS2则是由KMT2C基因变异导致的。EHMT1和KMT2C基因都是组蛋白甲基转移酶，参与调节神经发育期间的基因表达。EHMT1催化H3K9的甲基化，而KMT2C靶向H3K4，两者都在调控基因表达中起关键作用。

国内研究团队对4名患有KLEFS的儿童进行了回顾性分析。通过外显子测序（ES）和桑格测序技术识别并验证候选变异，以促进EHMT1和KMT2C基因的基因型‒表型关联分析。蛋白质结构建模用于评估变异对蛋白质三维结构的影响。此外，实时定量逆转录‒聚合酶链反应（RT‒qPCR）和西方印迹法被用来检查KMT2C基因的mRNA和蛋白质水平。

研究结果显示两名KLEFS1患者分别携带了一个新发现的变异（c.2382+ 1G> T）和一个之前报道过的变异（c.2426 C> T, p.Pro809Leu）。另一名患者在9号染色体长臂末端存在新生缺失。一名KLEFS2患者携带了KMT2C基因的新变异（c.568 C> T, p.Arg190Ter）。RT‒qPCR 和西方印迹结果显示，在 KLEFS2 样本中，KMT2C基因的表达下调。

此次研究详细描述了4个KLEFS患者的诊断和治疗过程，并提供了相关文献综述，以帮助早期诊断、治疗策略和预后评估。这4个病例包括3个KLEFS1患者，他们分别携带EHMT1基因的剪接位点变异、错义变异和9号染色体长臂末端的缺失；一个KLEFS2患者，携带KMT2C基因的无义变异。

研究表明，基因表达调控在神经发育中起着至关重要的作用，特别是KMT2C变异导致RNA和蛋白质水平的功能丧失。KLEFS1和KLEFS2患者的共同特点是发育迟缓、智力残疾、肌张力低下和独特的面部特征。其他常见的症状还包括先天性心脏病、生殖器异常、癫痫、听力损失、行为问题、睡眠障碍、精神病症状和ASD。

尽管KLEFS1已有广泛报道，但关于KLEFS2的病例仍然很少，其临床和分子特征尚未完全理解。本研究中的KLEFS2患者表现出反复出现的低色素性贫血，这是一种此前未报道的KLEFS2表型，表明贫血可能是KLEFS2的临床特征之一。此外，研究还揭示了KMT2C变异可以导致蛋白质结构改变，进而减少KMT2C基因的转录和蛋白质表达水平，解释了KLEFS2患者的发育迟缓现象。

总之，这项研究不仅扩展了已知的KLEFS变异谱，而且为深入研究其分子机制开辟了新的路径。未来的研究应进一步探讨KLEFS2的长期预后，并探索更多可能的治疗方法和支持措施。此外，鉴于KLEFS的多样性和复杂性，早期识别、及时干预和综合治疗及康复至关重要。医疗专业人员应提供全面的疾病教育和康复指导，以支持KLEFS患儿及其家庭。

参考文献：

Rong, Ren,Yedan, Liu,Peipei, Liu et al. Clinical characteristics and genetic analysis of four pediatric patients with Kleefstra syndrome.[J] .BMC Med Genomics, 2024, 17: 0.