JAMA：减肥手术和纵向癌症风险回顾

根据世界卫生组织（WHO）的数据显示，全球约有20亿人口超重或肥胖。肥胖作为公共卫生领域的一大挑战，对全球卫生保健系统构成了沉重的压力。目前，全球有6.037亿成年人和1.077亿儿童受到肥胖症的困扰，自1980年以来，肥胖症患者人数已实现翻倍。事实上，肥胖问题不仅仅会导致生活质量的下降以及运动能力的减弱，同时也会增加患有糖尿病等代谢性疾病以及心脑血管疾病的风险。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据显示，肥胖会增加患乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌等13种癌症的发病风险，并且与多种癌症的死亡风险上升相关。

减肥手术目前被视为最为有效的减肥方法之一，其平均减重效果可达20%-40%，并且减肥效果能够持续多年。那么，减肥手术是否能够降低肥胖者的癌症发病率和死亡风险呢？这是我们需要深入研究和探讨的问题。

2024年1月31日，权威医学期刊《JAMA Surgery》在线发布了梅奥诊所的一项综述研究，该研究探讨了减重手术与癌症风险之间的相关性。文章综合分析了当前减重手术与癌症风险纵向研究的证据，并对未来的研究方向以及减重手术可能对临床实践产生的影响进行了展望。

来源：JAMA Surgery

肥胖增加癌症风险的多种病理生理机制

肥胖与癌症风险增加之间的病理生理学联系涉及多种机制。其中，微环境中局部器官特异性变化的作用不容忽视，同时，系统性机制变化亦扮演着重要角色（参见图1）。瘦素和雌激素水平升高、胰岛素信号传导增加也与肥胖患者癌症风险增加有关。需要注意的是，虽然这些病理生理学和分子途径可以解释肥胖与癌症发展的关联，但目前尚不清楚逆转肥胖是否会降低癌症发展的风险。

▲图1肥胖增加癌症风险的病理生理机制，包括微环境中的器官特异性变化

减肥手术后激素相关癌症罹患风险

在所有癌症中，减肥手术与乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌发病率之间存在强相关性。在一项涉及加拿大 6,781 名年龄和性别匹配的患者的观察性队列研究中发现，与未接受减肥手术的肥胖患者相比，接受减肥手术的患者 （1.2%） 在中位随访 5 年时乳腺癌风险显著降低 （6.3%，P =0 .01）。在一项比较队列研究中，减肥手术可将肥胖女性患乳腺癌的风险降低到与无肥胖史女性相当的水平，从而消除肥胖女性的“剩余风险”。在评估减肥手术对子宫内膜癌的影响时，一项包括30,318名患者的队列研究表明，减肥手术后患者的子宫内膜癌发病率显著降低（0.3% vs 0.9%；HR 0.47；95% CI：0.27-0.83）。与未接受减肥手术的肥胖女性相比，接受减肥手术的患者患卵巢癌的风险也降低了 53%（HR 0.47；95% CI：0.27-0.81）。迄今为止最大规模的研究是使用纽约州的数据对302,883名女性患者进行的，发现减肥手术后乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的发生率较低（HR，0.78；95%CI：0.73-0.83；P <0.001），与腹腔镜袖状胃切除术相比，Roux-en-Y 胃旁路术获益最大（HR 0.66；95% CI：0.51-0.87；P = 0.006）和腹腔镜可调胃束带术（HR 0.83；95% CI：0.69-0.99；P = 0.006）。

减肥手术与乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌风险关联密切的可能解释是肥胖相关的雌激素进一步推动了这些对雌激素敏感的癌症发生进展。雌激素水平的增加主要是由于绝经后妇女肾上腺产生的雄激素前体在脂肪组织中的性腺外产生。为了强调这一点，瑞典一项为期 18 年的前瞻性对照介入试验表明，减肥手术与肥胖女性癌症风险降低之间存在关联（HR 0.58；95% CI：0.44-0.77；P < 0.001），但在肥胖男性中没有（HR 0.97；95% CI：0.62-1.52；P = 0.90）。同样重要的是要注意，肥胖与绝经后妇女的乳腺癌发展的关联是线性的（肥胖会增加乳腺癌风险），但在绝经前妇女中实际上是相反的（肥胖对乳腺癌风险有保护作用）。绝经前妇女的这种负相关主要由下丘脑垂体轴调节促性腺激素释放的完整负反馈机制介导。肥胖会增加雌激素的性腺外释放，进而减少促性腺激素释放激素，导致雌激素水平整体下降。

减肥手术后非激素癌症罹患风险

由于胃食管反流病的恶化和随后的 Barrett 食管化生变化，减肥手术可能导致食管癌和胃癌的发病风险增加。袖状胃切除术后胃内压力和下食管括约肌压力增加以及胃顺应性降低，将可能增加胃食管反流的发生。最近一项涉及 16,724 名患者的匹配队列研究表明，虽然接受袖状胃切除术的患者报告了更多的胃食管反流相关症状（39.3% vs 35.3%，P <0.001），但与接受 Roux-en-Y 胃旁路手术的患者相比，反流性食管炎的发生（6.3% vs 6.5%，P =0.59）和较低的 Barrett 食管发生率（0.7% vs 1.1%，P =0.007）没有差异。Lazzati 及其同事29 分析了来自法国的 1,140,347 名肥胖患者，并报告了接受减肥手术的肥胖患者的食管癌发病率（0.5%）低于未接受减肥手术的患者（1.0%，P < 0.001）。同样重要的是，袖状胃切除术后食管癌的发生率与Roux-en-Y胃旁路术后的发病率相似，这表明胃旁路术给予的任何真正保护对于接受袖状胃切除术的患者都是相似的。但由于袖状胃切除术在最近几年才越来越多地进行，因此需要更长的随访数据才能更明确地辨别其与食管癌的关联（或缺乏关联）。

有研究显示，减肥手术后结直肠癌发病率有所增加，可能的原因是减肥手术后患者肠道微生物组群发生了变化。一项为期 15 年的研究（包括 8,794 名英国肥胖患者）和 8,795 名接受减肥手术的患者，结果表明，与未接受手术的肥胖患者相比，胃旁路手术罹患结直肠癌的风险大于 2 倍（0.4% vs 0.2%；OR 2.43；95% CI：1.31-4.55）。进一步的亚组分析显示，只有胃旁路术与这种风险增加有关（OR 2.63；95% CI：1.17-5.96），胃束带术和袖状胃切除术显示与结直肠癌风险无关。瑞典的一项队列研究证实了减肥手术后结肠癌和直肠癌发病率增加的这些发现，该研究提供了超过 10 年的随访数据（手术组的标准化发病率为 1.6 [95% CI：1.25-2.02]，≥ 10 年后高达 2.0 [95% CI：1.48-2.64]，而在非手术组为1.3 [95% CI：1.14-1.40]）。

减肥手术可能导致结直肠癌发病率增加的一种机制是通过减肥手术后肠道微生物组的变化。Luo等使用小鼠模型，证明袖状胃切除术诱导粪便中发现的阿克曼氏菌和拟杆菌的大量繁殖，这些病原体对结肠上皮屏障功能具有粘液溶解活性。与假对照组相比，接受袖状胃切除术的小鼠每只小鼠的平均结肠肿瘤数量增加了近5倍。在另一项对患者肠道微生物群进行表型分析的研究中，除了阿克曼氏菌之外，还发现其他 15 种菌种在胃旁路术后长达 9 个月内大量存在，这可能解释了与胃束带术或袖状胃切除术相比，胃旁路术后结肠癌和直肠癌的风险显著增加。不过，这些研究结论和流行病学结果并不一致，可能是由于目前的研究并未区分是结肠癌还是直肠癌，从临床实践角度来看，可能很难细化到这种程度，因此，对于接受过胃旁路术的患者，可考虑早期进行结肠镜检查，筛查结直肠癌。

长期以来的观点认为，肥胖与胰腺癌的发生有关。特别是胰腺β细胞的激活分泌更多的胰岛素，进而导致胰腺星状细胞的激活，导致胰腺纤维化和结缔组织的形成，从而为胰腺癌的发展提供了丰富的环境。但减肥手术逆转肥胖引起的这些微环境变化是否会导致患胰腺癌症的纵向风险降低尚不清楚，人群研究显示结果不一致，可能是因为胰腺癌的发病率普遍较低。最近的一项荟萃分析显示，与未接受减肥手术的患者相比，减肥手术后肥胖患者的胰腺癌发病率显著降低，OR 为 0.76（95% CI：0.64-0.90）。

众所周知，肥胖会导致非酒精性脂肪性肝病及其更严重的形式非酒精性脂肪性肝炎，两者都是肝癌发病率增加的主要原因之一。减肥手术已被证实可在某些情况下逆转非酒精性脂肪性肝病，并减轻体重，但尚不明确减肥手术带来的这种病情改善，是否有助于降低肝癌发生风险。一项对5项队列研究的荟萃分析显示，与未接受手术的患者相比，肥胖患者接受减肥手术的合并校正OR为0.63（95% CI，0.53-0.75），发生率为 0.28（95% CI，0.18-0.42）。

临床意义和未来方向

1. 减肥手术不应改变癌症监测频率，监测策略应与平均风险个体保持一致。

2. 减肥手术的适应症不应为了降低癌症风险而扩大。

3. 减肥手术与癌症风险的潜在关联的文献尚未达到高质量标准，应谨慎对待。

4. 减肥手术对肥胖患者的代谢益处大于潜在的癌症风险，因此应平衡考虑。

5. 未来的工作应侧重于描述介导肥胖相关癌症风险的生物学机制。

小结

近期，评估减肥手术和纵向癌症风险的队列研究激增，其结果在很大程度上显示，与未接受减肥手术的肥胖患者相比，接受减肥手术的患者其癌症发病率较低。然而，文献仍然存在异质性，减肥手术与结直肠癌风险增加有关的可能性很大。目前，癌症监测策略和推荐减肥手术的门槛不应在与纵向癌症风险有任何关联的前提下改变。该研究也为未来的研究提供了一个框架，以更好地描述减肥手术与纵向癌症风险的关联，从而更好地定义可能从手术中获益更多的患者亚组和应更加谨慎的亚组。

▲图2 未来队列研究概念框架

参考文献

Lim PW, Stucky CH, Wasif N, et al. Bariatric Surgery and Longitudinal Cancer Risk: A Review. JAMA Surg. 2024 Mar 1;159(3):331-338. doi: 10.1001/jamasurg.2023.5809. PMID: 38294801.