2018 ASN：美国肾脏病学会肾病周实时资讯--FGF23与磷代谢的全局视角
2018-10-28 MedSci MedSci原创
前言2018年ASN（美国肾脏病学会）肾病周已于美国当地时间10月25日正式开幕，本次会议在美国西海岸的海滨城市圣地亚哥举行。ASN肾病周旨在通过专业人员的学术交流，以分享最新的研究进展，推进肾病研究，引领抗击肾脏疾病的斗争。会议上，有关磷代谢关键调节因子FGF23的综合性论述全局性地阐释了FGF23水平与慢性肾病（CKD）患者的疾病进程、死亡率之间的紧密关系，更进一步论述了FGF23水平对C
前言
2018年ASN（美国肾脏病学会）肾病周已于美国当地时间10月25日正式开幕，本次会议在美国西海岸的海滨城市圣地亚哥举行。ASN肾病周旨在通过专业人员的学术交流，以分享最新的研究进展，推进肾病研究，引领抗击肾脏疾病的斗争。会议上，有关磷代谢关键调节因子FGF23的综合性论述全局性地阐释了FGF23水平与慢性肾病（CKD）患者的疾病进程、死亡率之间的紧密关系，更进一步论述了FGF23水平对CKD患者血磷调控的关键位置。那么在这篇报道中，编者将全方位为您呈现FGF23与磷代谢的全局视角，一同学习如何通过FGF23与磷代谢的管理来优化CKD患者的治疗。
FGF23水平随CKD的恶化而升高
成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor，FGF23）已被证明是明确的磷调节激素。主要由骨骼中骨细胞合成分泌，少数由成骨细胞和软骨细胞分泌，在骨、甲状旁腺、胸腺、心脏和其他组织器官中也均有表达。FGF23是维生素D和磷代谢的关键调节因子，可通过调节血磷、维生素D、甲状旁腺激素（PTH）等骨代谢相关因子参与骨代谢过程，同时，FGF23也在早期慢性肾脏病（CKD）参与血磷代谢的调节。
研究表明，FGF23水平在慢性肾病早期（2期CKD）即明显上升，并随着疾病进程的加重而持续上升，在终末期肾病（ESRD）患者中具有极高的水平（图1）。并且FGF23水平与发病率和死亡率独立相关[1]。因此，可以肯定的是，FGF23在CKD的发生发展中起着重要作用。
图1. FGF23在健康人群、慢性肾脏疾病（CKD，橙色条带）、终末期肾病（ESRD，橙色条带）及肾脏移植患者（Tx，橙色条带）中的代表性水平
FGF23水平的升高增加了血液透析患者的死亡率
目前已知，高磷血症和低1,25-二羟维生素D水平与CKD患者的死亡率相关，但FGF-23水平对死亡率的影响尚不清楚。Gutiérrez等证明，与正血磷常水平患者（每分升3.5至4.5 mg [1.1-1.4 mmol / L）相比，最高四分位数的血清磷酸盐水平（>每分升5.5 mg [1.8 mmol / L]）患者的死亡风险增加了20％（风险比：1.2；95％置信区间[CI]，1.1-1.4）（图2）。多变量调整分析显示，增加的FGF-23水平与死亡风险的单向增加相关[2]。Gutiérrez等指出未来的研究应着重于FGF23在慢性肾病患者磷平衡管理的策略之上。
图2. FGF-23水平的四分位数与死亡率之间的优势比（Odds Ratio）
“在会议上，讲者总结道，多项临床研究证实，FGF23水平与血磷水平在CKD患者中显著升高，且与患者的死亡率及恶化程度相关。那么在CKD患者中，FGF23与血磷水平是否存在联系？降低血磷水平能否降低FGF23的水平？降低的FGF23水平又是否能够改善治疗结果呢？带着这些问题，讲者从CKD患者的蛋白摄入、磷结合剂的效果及磷结合剂的类型等方面谈论了降低FGF23水平的研究。”
饮食结构对血磷水平及FGF23水平的影响
Scialla等通过对慢性肾功能不全患者的队列研究证明，植物蛋白的摄入与CKD患者的FGF23和血清碳酸氢盐水平的下降相关。研究人员认为，CKD患者磷酸盐的生物利用度较低且FGF23水平较高，但来自植物的蛋白质，与来自动物的蛋白质相反，植物蛋白质可降低CKD患者的FGF23水平和血清碳酸氢盐水平，因此植物来源的蛋白质是CKD患者的首选[3]。
图3. 对数FGF23的差异森林图
磷结合剂降低FGF23水平的有效性
下边，就是本次讲者介绍的重点内容，涉及磷结合剂在临床上降低FGF23水平的有效性，特别是碳酸镧的有效性。Liabeuf等探究了司维拉姆碳酸盐对3b/4期CKD患者血清Klotho和FGF23水平的影响，78例CKD患者符合纳入标准，平均分为司维拉姆组和安慰剂组，治疗12周后，司维拉默组和安慰剂组患者尿液磷酸盐水平下降，但两组患者血清FGF23及磷酸盐水平均无显著差异[4]。
那么，如何切实降低磷酸盐水平及FGF23水平呢？讲者认为，对于ESRD患者，磷结合剂可以降低FGF23水平，其中铁剂效果更显著；对于CKD患者，非含钙磷结合剂碳酸镧的联合使用是降低磷酸盐水平及FGF23水平的有效途径。
Isakova等认为减少膳食磷酸盐摄入或吸收可降低FGF23水平，且限磷饮食和磷酸盐结合剂的联合使用能够进一步降低CKD患者的FGF23水平。在Isakova的试验中，39名3/4期的CKD患者被随机分为四组：随意饮食加安慰剂（n = 10），900毫克磷酸盐饮食加安慰剂（n = 10），随意饮食加碳酸镧（LC）（n = 11），900毫克磷酸盐饮食加碳酸镧（LC）（n = 8）。LC的剂量为每天三次，每次1000毫克。主要终点是FGF23水平相比于基线的变化。然而，900毫克磷酸盐饮食联合碳酸镧的双重干预显著降低了整个研究期间的FGF23水平（P = 0.02），在研究结束时，该组患者FGF23水平降低了35％（95％置信区间，8％-62％）（图5）。因此，限磷饮食和磷结合剂的联合使用可显著降低FGF23的水平[5]（图4）。
图4. 限磷饮食和磷结合剂的联合使用可以显著降低磷酸盐水平及FGF23水平
与此同时，Yu-Ming Chang等来自台湾的学者开展一项为期24周的多中心、前瞻性、随机对照研究，并在营养学家的指导下制定合理的限磷饮食方案。旨在比较碳酸镧和碳酸钙单药治疗对慢性血液透析（CHD）患者的血磷、FGF23、铁调素、高敏CRP以及其他和矿物质与骨代谢紊乱（CKD-MBD）相关生物标志物水平的影响。结果显示，治疗24周后，共有25例患者完成实验，碳酸镧组中位血清FGF23的水平显著下降（8677.5±7490.0 vs. 4692.8±5348.3pg/mL，p=0.013, n=13），但碳酸钙组未见降低（n=12）。碳酸镧组血清铁调素的降低与血磷水平的降低（r=0.631,p=0.021）和血清高敏CRP（r=0.670,p=0.012）水平的下降均明确相关。血清总碱性磷酸酶（ALP）、iPTH、维生素D、胎球蛋白A和骨调素水平在治疗前后没有显著变化[6]（图5）。
图5. 治疗前后的混合模型分析
总结
目前已知了FGF23水平与血磷水平在CKD患者中显著升高，且与患者的死亡率及恶化程度相关，那么控制CKD患者的FGF23水平与血磷水平便是当务之急，值得庆幸的是，磷结合剂碳酸镧与限磷饮食的联合使用能够显著降低FGF23的水平，降低患者死亡率，这为慢性肾病的临床提供了范例。
参考文献
[1] Schnedl, Christian, et al. "FGF23 in acute and chronic illness." Disease markers 2015 (2015).
[2] Gutiérrez, Orlando M., et al. "Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis." New England Journal of Medicine 359.6 (2008): 584-592.
[3] Scialla, Julia J., et al. "Plant protein intake is associated with fibroblast growth factor 23 and serum bicarbonate levels in patients with chronic kidney disease: the Chronic Renal Insufficiency Cohort study." Journal of Renal Nutrition 22.4 (2012): 379-388.
[4] Liabeuf, Sophie, et al. "Randomized clinical trial of sevelamer carbonate on serum klotho and fibroblast growth factor 23 in CKD." Clinical Journal of the American Society of Nephrology 12.12 (2017): 1930-1940.
[5] Isakova, Tamara, et al. "Effects of dietary phosphate restriction and phosphate binders on FGF23 levels in CKD." Clinical Journal of the American Society of Nephrology 8.6 (2013): 1009-1018.
[6] Chang, Yu-Ming, et al. "Effects of lanthanum carbonate and calcium carbonate on fibroblast growth factor 23 and hepcidin levels in chronic hemodialysis patients." Clinical and experimental nephrology 21.5 (2017): 908-916.
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