中山大学李旸研究员/张亚琴主任/李曼研究员团队《ACS Nano》：展示肺纤维化重塑的胶原分子变性与可视化

肺纤维化是一种会导致呼吸困难的重大疾病——原先健康、充满空气的正常肺组织在纤维化后被增厚、僵硬的结缔组织所取代。以胶原蛋白为主要成分的细胞外基质的过度沉积是肺纤维化的主要病理特征，也是导致肺组织结构变化和功能衰退的直接原因。更重要的是，胶原纤维在肺纤维化重塑中会发生显著的结构改变，这不仅是纤维化的结果，更可能积极推动疾病的进展。因此，对于肺纤维化演进中胶原重塑的分子解析会有助于肺纤维化的早期诊断、监测及干预。

近日，中山大学附属第五医院李旸研究员、张亚琴主任、李曼研究员团队与合作者一起，对肺纤维化重塑过程中胶原蛋白分子结构的时空变化进行了研究和成像。这篇以“Delineating, Imaging, and Assessing Pulmonary Fibrosis Remodeling via Collagen Hybridization”为题的论文，于2024年10月3日在线发表在期刊ACS Nano上。

研究团队依靠自主研发的胶原蛋白杂交肽（Collagen hybridization peptide, CHP）分子探针，发现特发性肺纤维化患者肺组织的胶原沉积部位存在广泛的胶原分子变性。同时，也发现在博来霉素导致的模型小鼠的肺纤维化进程中也存在逐步增多的胶原变性，表明胶原变性很可能是肺纤维化疾病中胶原纤维的重要分子特征。

作者们还利用CHP结合光片成像技术描绘了肺纤维化进程中胶原重塑的三维时空分布，发现在博来霉素所致肺纤维化小鼠模型中胶原变性主要发生在肺泡、气管及其周围间质组织中。

研究结果。（a）活体尾静脉注射CHP探针后的肺组织透明化流程。（b）肺纤维化进程不同时间点小鼠肺叶的三维荧光扫描。（c）博来霉素损伤后14天小鼠肺叶的三维荧光扫描冠状图显示 CHP 标记的变性胶原分布在支气管及周围肺间质中。（d）正常与博来霉素损伤后28天小鼠肺组织的扫描电镜图。

特发性肺纤维化病人和博来霉素诱导的小鼠模型的肺组织转录组分析显示显著富集的胶原代谢过程（collagen catabolic process）可能是驱动肺纤维化胶原降解、变性的重要原因。

为了活体可视化评估肺纤维化的胶原代谢重塑，作者们开发了⁶⁸Ga-Cy5-CHP 荧光-核素双模态探针。正电子发射断层扫描PET成像显示，该探针能够检测出博来霉素损伤后7天的小鼠肺部纤维化（Ashcroft评分仅为2-3分），同时也能准确区分特发性肺纤维化患者的肺组织样本。这一检测平台有助于将胶原变性确立为纤维化重塑的标志物，用于肺纤维化的诊断和治疗开发。

尾静脉注射⁶⁸Ga-Cy5-CHP探针后2小时的PET/CT影像显示探针在博来霉素损伤后7和28天的小鼠肺部摄取逐步增高。

该研究获得了国家自然科学基金，珠海市引进高层次卫生团队，介入医学粤港澳高校联合实验室的大力支持。中山大学附属第五医院分子影像中心李旸研究员、李曼研究员，影像医学部兼放射科主任张亚琴主任医师为该论文的共同通讯作者。中山大学附属第五医院影像医学与核医学博士毕业生赵捷博士与在读博士生俞文君为本论文的共同第一作者。呼吸疾病全国重点实验室苏金教授，中山大学附属第五医院病理科刘野主任医师、呼吸与危重症医学科刘晶主任医师和分子影像中心金红军研究员对本研究有重要贡献。

参考文献：

Jie Zhao^#, Wenjun Yu^#, Daoning Zhou, Yinghua Liu, Jingyue Wei, Lei Bi, Suwen Zhao, Jianzhong He, Jing Liu, Jin Su, Hongjun Jin, Ye Liu, Hong Shan, Man Li*, Yaqin Zhang*, Yang Li*，Delineating, Imaging, and Assessing Pulmonary Fibrosis Remodeling via Collagen Hybridization，ACS Nano, 2024, Online ahead of print. https://doi: 10.1021/acsnano.4c06139.

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c06139