质子泵抑制剂可致癌？ 用药，你怕了吗
2018-01-23 美丽人生 医学界消化肝病频道
从20世纪80年代至今，以奥美拉唑为代表的“拉唑”们早已深入人心。消化不良来一片，反酸烧心来一片，胃痛胃胀来一片……质子泵抑制剂（PPI）俨然成了家中常有，外出必备的良药，也是消化科大夫的看病神器。与此同时，PPI与时俱进，一代一代繁衍生息，解决了越来越多患者的不适。然而，物极必反，作为一种安全、有效的抑酸剂，PPI在被广泛应用的同时出现了过度应用的趋势，据统计，在PPI的使用者中约有25%-
与此同时，PPI与时俱进，一代一代繁衍生息，解决了越来越多患者的不适。然而，物极必反，作为一种安全、有效的抑酸剂，PPI在被广泛应用的同时出现了过度应用的趋势，据统计，在PPI的使用者中约有25%-70%无明确用药指征。过度应用暴露出了长期应用PPI 的种种弊端，如：艰难梭菌感染、骨折、肺炎、心梗、维生素缺乏，甚至胃癌！
一石激起千层浪
由于PPI可以导致血清胃泌素水平显着增高，且胃泌素具有潜在的促生长作用，所以多年来，消化界对于PPI是否能够增加胃癌风险一直存在争议。2013年，来自首尔国立大学医院的 Sang Min教授团队在WJG上发表了该领域第一篇meta 分析，该分析纳入了11项观察性研究，包含了94558位患者。
分析表明PPI等抑酸剂可能会增加胃癌的风险。此后，APT、CGH等杂志相继发表多篇系统综述、meta分析及临床研究，结果均表明长期应用PPI可以造成肠嗜铬样细胞增生及类癌形成，但是关于PPI是否导致胃癌均未给出明确证据。
近期发表在GUT上的一篇文章打破了这一局面，并引发热议。该研究是由香港大学梁伟强教授团队进行的一项以人群为基础的研究，回顾了2003-2012年香港全港性健康数据库。为了排除幽门螺杆菌（HP）的干扰作用，该研究纳入的患者在长期服用PPI之前均接受了含克拉霉素三联杀菌方案并杀菌成功。
为了排除早期胃癌内镜漏诊的干扰，该研究将纳入后12个月内诊断的胃癌及纳入时存在溃疡性病变的患者均排除在外。研究应用Cox比例风险回归模型（Cox proportional hazards model）对胃癌发生风险进行评估，并用倾向性指数（propensity score）对其进行校正。
经过长达7.6年（中位时间）的随访，纳入的63397名患者中有153人患胃癌，数据分析结果显示长期使用PPI可增加胃癌的风险（HR 2.44， 95%CI 1.42-4.20），且胃癌的风险随PPI的应用时间及剂量的增加而分别增加。研究表明即使根除HP后，仍有部分患者会发生胃癌，而这一现象归咎于长期服用PPI可继续加重HP导致的胃炎。
文章一经发表，便引来学术界的激烈讨论，2月余已刊登5篇letter。首先站出来的是来自挪威的Helge Lyder Waldum和Reidar Fossmark教授，两位教授表示支持该研究的结果并认为长期服用PPI造成胃内低酸环境，在负反馈机制的作用下胃泌素升高，继而胃泌素作用于胃粘膜的肠嗜铬样细胞上的胃泌素受体（CCK-2受体），并刺激该细胞增生，从而形成神经内分泌肿瘤甚至是胃癌，这一过程在小鼠身上已经得到了很好证实。
随后相继有研究者对该研究提出质疑，包括长期服用PPI造成的维生素B12缺乏可能作为一种混杂因素而影响实验结果，以及作为一项回顾性研究，患者被纳入时其胃粘膜病变程度等基线不一致、判断患者杀菌是否成功的方法不严谨等等。
一碗水如何端平
面对PPI多年来如此好的疗效以及目前其增加胃癌风险的质疑，作为消化科的大夫，甚至是所有大夫，该如何抉择呢？要端平这碗水，就要紧跟指南走，防止药物的过度使用。
消化性溃疡的治疗及预防、非静脉曲张性上消化道出血、胃食管反流病（GERD）的治疗仍然首选PPI，且对于单剂量PPI无效的GERD可改用双倍剂量，即使是对于非糜烂性胃食管反流病（NERD），PPI也作为首选药物被推荐（按需治疗），根除HP指南推荐铋剂+PPIs+2种抗菌药物的方案。
对于慢性胃炎患者，若HP阳性，则应首先根除HP；若有胃粘膜糜烂等，则根据病情轻重选择使用H2RA或PPI。对于功能性消化不良者首选使用标准剂量PPI治疗4-8周，效果不理想时可考虑更换药物，长期及大剂量应用PPI并不能增加疗效。
此外，急性胰腺炎亦推荐使用PPI。在服用抗血小板药物的患者中，高危者（≧2个危险因素：1.年龄≧65岁2.使用糖皮质激素3.消化不良或GERD）可考虑抗血小板治疗的同时联合应用无药物相互作用的PPI6个月，此后换用H2RA或间断使用PPI。在这里应特别注意PPI与氯吡格雷的同时应用，尽量不选用争议较大的奥美拉唑、埃索美拉唑等。
在使用糖皮质激素的患者中，给药剂量大于 0.5 mg/(kg.d)（泼尼松）的人群及糖皮质激素联合NSAIDs者应给予 PPI预防胃黏膜损伤，而长期服用维持剂量者应密切关注消化道出血情况，必要时可应用PPI。而在应用化疗药物的患者中，PPI并不作为常规药物，要根据患者呕吐的程度决定是否应用。
非处方质子泵抑制剂的应用
非处方PPI由于使用时间较短、剂量较小，其相对于处方PPI更加安全。今年，由8名消化科医师和1名全科医师组成的国际专家小组使用改进的Delphi程序，就非处方PPI使用的安全性和获益问题达成18条共识。
共识表明
非处方服用PPI时多数患者在用药第1天症状即可得到改善，其不会掩盖早期食管癌及胃癌的表现，不会影响消化性溃疡及GERD的自然史，不增加社区获得性肺炎的风险，更不会显着增加心血管事件，也不需要常规检查骨密度及钙、铁等元素，但是非处方PPI可能增加感染性腹泻的风险，肝硬化腹水患者及同时服用其他药物的患者，应在医师指导下使用PPI。妊娠期妇女可以使用B类处方PPI治疗烧心。关于非处方PPI导致艰难梭菌感染证据尚不充足。
“PPI时代”已经到来，作为临床医生，合理应用是关键；作为患者，按需服用十分安全！
参考文献：
1 Ahn JS1， Eom CS， Jeon CY， et al. Acid suppressive drugs and gastric cancer： a meta-analysis of observational studies.World J Gastroenterol. 2013 Apr 28；19(16)：2560-8.
2 Cheung KS， Chan EW， Wong AYS， et al. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori： a population-based study. Gut 2017：gutjnl-2017-314605.
3 Waldum HL， Fossmark R. Proton pump inhibitors and gastric cancer： a long expected side effect finally reported also in man.Gut. 2018 Jan；67(1)：199-200.
4 Gueta I， Halkin H， Markovits N， et al. Proton pump inhibitors and the risk for gastric cancer： possible confounding by serum vitamin B12.Gut. 2017 Nov 28. pii： gutjnl-2017-315695.
5 Johnson DA， Katz PO， Armstrong D， Cohen H， Delaney BC， Howden CW， Katelaris P， Tutuian RI， Castell DO. The Safety of Appropriate Use of Over-the-Counter Proton Pump Inhibitors： An Evidence-Based Review and Delphi Consensus. Drugs. 2017 Apr；77(5)：547-561.
此外，参考： 消化性溃疡诊断与治疗规范 (2016 年， 西安)、第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告、2014 年中国胃食管反流病专家共识意见、 急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 (2015 年， 南昌)、中国慢性胃炎共识意见 (2012 年， 上海)、中国功能性消化不良专家共识意见 (2015 年， 上海)、急性胰腺炎诊治指南 (2014 版)、应激性溃疡防治专家建议 (2015 版)、抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议 (2016·北京)、抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 (2012 更新版)、非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议、肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014 版）。
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