Cancer Res：沈阳药科大学吴春福/王立辉合作研究表明CDKN2A缺失增强免疫治疗EGFR突变非小细胞肺癌的疗效

突变型EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见驱动基因之一。尽管已有研究报道突变型EGFR会限制免疫治疗的疗效，但部分EGFR突变型NSCLC患者仍然能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。更好地理解与肿瘤驱动基因相关的共发生基因组改变如何影响免疫治疗疗效，可能有助于更加全面地理解癌症的异质性，并识别出反应的生物标志物。

2025年2月1日，沈阳药科大学吴春福和王立辉共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Loss of CDKN2A Enhances the Efficacy of Immunotherapy in EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer”的研究论文。该研究调查了EGFR突变型肺癌模型中频繁出现的EGFR共突变的影响，发现CDKN2A功能丧失突变是一个潜在的抗PD-1治疗敏感因子，在体外和体内均有验证。

机制上，CDKN2A丧失通过减少c-MYC的泛素化，促进PD-L2的表达，进而影响肿瘤免疫微环境的组成。与此同时，突变型EGFR与CDKN2A的共同作用通过激活MAPK通路，协同上调c-MYC和PD-L2的表达。通过阻断PD-L2，可以诱导CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，这在EGFR/CDKN2A共突变的肺癌中尤为明显。值得注意的是，一种小分子PD-L2抑制剂——辛烯酸锌，能够重塑EGFR/CDKN2A共突变肿瘤的免疫微环境，并增强EGFR酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤疗效。综上所述，这些研究结果表明，EGFR/CDKN2A共突变是NSCLC的一个独特亚型，对免疫检查点抑制剂具有更高的敏感性，并揭示了治疗这种NSCLC亚型的潜在联合治疗策略。

近年来，免疫治疗的出现彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局。尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）在NSCLC治疗中取得了显著突破，带来了生存获益。然而，并非所有NSCLC患者都能从ICIs中受益。一些患者可能会发展出药物耐药性，出现各种不良反应，甚至病情进展。因此，开发预测ICIs疗效的生物标志物并识别可能受益的患者至关重要。

EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动突变。以往研究表明，EGFR突变的NSCLC患者通常表现出免疫惰性表型，如低PD-L1表达、低肿瘤突变负荷，以及免疫细胞功能和数量的下降。一些临床研究也显示，当单独使用ICIs或与EGFR-TKI联合使用时，疗效较差。因此，一些研究者认为，EGFR突变的NSCLC是免疫治疗的“禁区”。但实际上，这一观点存在很大的争议。近年来，随着临床数据的积累，有报告指出，ICIs在部分EGFR突变型NSCLC患者中能取得有前景的疗效。这表明，部分EGFR突变型NSCLC患者可能会从免疫治疗中获益。因此，详细的EGFR突变阳性NSCLC患者群体分类，以及对肿瘤免疫微环境（TIME）特征的进一步探索，可能为EGFR突变型NSCLC的免疫治疗开辟新路径。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

随着基因检测技术的应用，发现EGFR突变型NSCLC常伴有其他基因的共突变。以往的研究表明，基因共突变不仅会影响细胞的内在癌症特征，还会重塑NSCLC患者的TIME。一些研究已经证明，KRAS-LKB1、KRAS-KEAP1、KRAS-MYC和KRAS-TP53等共突变可能会影响TIME，进而影响免疫治疗的疗效。有研究通过数据库分析发现，EGFR和MAPK的共突变可能会使NSCLC患者对免疫治疗具有更高的敏感性。这些研究表明，细致地表征EGFR突变阳性NSCLC中的共突变可能是一种实现精准ICIs治疗的有效策略。因此，预计通过识别能够预测EGFR突变型NSCLC患者免疫治疗疗效的新型生物标志物，并进一步阐明其潜在的分子机制，将有助于免疫治疗的应用。

在本研究中，作者提出，免疫治疗对EGFR/CDKN2A共突变的肺癌可能具有益处。作者发现，EGFR/CDKN2A共突变的肺癌中，PD-L2的表达水平较高。阻断PD-L2显著激活CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而增强EGFR/CDKN2A共突变肺癌对免疫治疗的反应。此外，作者提出了一种新的治疗策略，针对EGFR/CDKN2A共突变肺癌中的PD-L2，从而为肺癌的临床免疫治疗提供了新的思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1817