喜大普奔|门静脉高压相关性肺动脉高压（PoPH）显示傲朴舒®（马昔腾坦）显著改善肺血管阻力

2018年9月17日，强生杨森制药公司旗下爱可泰隆制药有限公司公布了门静脉高压相关性肺动脉高压（PoPH）首个随机对照临床试验的结果。该试验显示，与安慰剂相比，傲朴舒®（马昔腾坦）显着改善肺血管阻力（PVR），实现了本研究的主要终点。在法国举办的欧洲呼吸学会（ERS）大会上口头报告了使用马昔腾坦治疗PoPH的随机临床试验（PORtopulmonary hypertension Treatment wIth maCitentan ─ a randOmized clinical trial，PORTICO）的结果，马昔腾坦在PoPH中的安全性与此前临床试验中观察到的结果一致。

PoPH是肺动脉高压（PAH）的一个亚型，与门静脉高压症（门静脉血压升高）相关[1]，常由肝硬化导致[2]。对PoPH的认识逐渐深入，有证据表明它是肺动脉高压[3]的第四常见类型。 在许多情况下，PoPH仅是在作肝移植评估时才被诊断。严重肺动脉高压是肝移植的禁忌症，会导致术后预后不良[4]。

“PORTICO研究的结果很有意义。因为如果PoPH患者能够成功降低肺血管压力和阻力，那么更多的患者将可以接受肝移植，移植手术将有更好的预后，”首席研究员、南巴黎大学呼吸内科教授Olivier Sitbon博士指出。“马昔腾坦在PoPH患者中的肝脏安全性与先前试验中观察到的结果一致，这个结果振奋人心，因为肺动脉高压临床试验经常以安全为由将PoPH患者排除在外。”

支持对PoPH使用肺动脉高压治疗药物的数据非常有限，多数数据来自于单中心、开放标签研究[5-7]。迄今为止没有任何随机对照临床试验证实任何已获批的肺动脉高压治疗药物能够改善PoPH的心肺血流动力学。

在PORTICO研究中[8]，患者被随机分组接受马昔腾坦10 mg（n=43）或安慰剂（n=42），每天一次。在12周治疗后，马昔腾坦显著改善肺血管阻力（PVR，达到主要终点，马昔腾坦组比安慰剂组降低35%，p < 0.0001）、平均肺动脉压（mPAP；马昔腾坦组比安慰剂组降低5.99 mmHg，p < 0.0001）和心脏指数（马昔腾坦组比安慰剂组高0.52 L/min/m2，p = 0.0009）。

马昔腾坦和安慰剂组的6分钟步行距离（6MWD）或WHO功能分级（FC）无显著差异。最常见不良事件为外周水肿（马昔腾坦组和安慰剂组分别为25.6%和11.9%）和头痛（16.3%和16.7%）[9]。

傲朴舒®（通用名：马昔腾坦片）是一种具有高组织亲和力的新型双重内皮素受体拮抗剂（ERA）。傲朴舒已获得包括中国在内的59个国家的药监当局批准文号（中国进口药品注册证号：H20170376）[10,11]

关于门静脉高压相关性肺动脉高压（PoPH）

PoPH是一种与门静脉高压相关性肺动脉高压（PAH），它伴有或不伴有潜在的慢性肝病12。然而，由于肝硬化是门静脉高压的最常见原因，PoPH患者常常会合并出现晚期肝病[2]。

与PoPH相关的症状与大多数其他类型的肺动脉高压相似，甚至相同。其症状不具有特异性，可以是正常的日常活动期间出现轻度呼吸困难和疲劳，严重时表现为右心衰竭的症状以及运动能力严重削弱，最终导致预期寿命降低[4]。PoPH经常仅在进行肝移植评估时发现4，这可能导致诊断和治疗的显着延迟。

目前除了傲朴舒之外，没有任何其他已获批的肺动脉高压治疗在专门的随机对照临床试验中证明对PoPH的益处。

关于PORTICO研究

PORTICO（PORtopulmonary hypertension Treatment wIth maCitentan ─ a randOmized clinical trial，PORTICO，使用马昔腾坦治疗PoPH的随机临床试验）是一项前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲、多中心、平行组IV期临床研究，用于评估10mg马昔腾坦在PoPH患者中的疗效和安全性[10]。

在PORTICO中，85例确诊为PoPH患者在12周双盲治疗期间以1：1的比例随机分为两个治疗组（马昔腾坦10mg组或安慰剂组）。该研究于2015年6月开始，于2017年10月完成。

该研究达到主要终点; 治疗12周后，马昔腾坦组的肺血管阻力（PVR）比安慰剂组显著降低35％（几何平均值[95％CI]：0.65 [0.59,0.72]，p <0.0001）。

该研究还显示，与安慰剂相比，马昔腾坦对平均肺动脉压（mPAP）和心脏指数有显着的改善作用。治疗12周后，马昔腾坦显著改善平均肺动脉压（马昔腾坦相对于安慰剂使mPAP降低5.99 mmHg，p <0.0001）和心脏指数（马昔腾坦相对于安慰剂使心脏指数增加0.52 L/min/m2，p = 0.0009）。 两组中，6分钟步行距离（6MWD）及WHO心功能分级（FC）与基线的变化无显著差异。

马昔腾坦在该患者群体中具有良好的耐受性，并且总体安全性与既往临床研究的治疗安全性特征一致。最常报告（发生率≥10％）的不良事件包括外周水肿（马昔腾坦组与安慰剂组的发生率分别为25.6%和11.9％）和头痛（马昔腾坦组与安慰剂组分别为16.3%和16.7％）。马昔腾坦组血红蛋白平均下降1.8g/dL。没有患者因肝酶升高而停止研究，只有一名接受马昔腾坦治疗的患者出现谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）超过正常上限的3倍。

关于傲朴舒（马昔腾坦）

傲朴舒®（通用名：马昔腾坦片）是一种具有高组织亲和力的新型双重内皮素受体拮抗剂（ERA）。马昔腾坦具有高组织渗透力，使组织分布提高以及内皮素受体结合增加，从而发挥持续受体阻断作用。临床前研究结果表明，马昔腾坦这些独特理化特性可能提高其药效和疗效。同时,马昔腾坦具有良好的肝脏安全性并且外周水肿风险低。此外, 马昔腾坦药物之间相互作用少，确保和其他药物安全联用。并且由于其药代动学（PK）特征，傲朴舒®每天只需服用一次，使用方便。傲朴舒已获得包括中国在内的59个国家的药监当局批准文号（中国进口药品注册证号：H20170376）

参考文献

1. Krowka MJ, et al. Chest 2012; 141:906-15.

2. Medarov BI, et al. Respir Med 2014; 108:943-54.

3. Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1023-30.

4. Galiè N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119.

5. Krowka MJ, et al. Hepatology 1999; 30:641-8.

6. Cartin-Ceba R, et al. Chest 2011; 139:109-14.

7. Savale L, et al. Eur Respir J 2013; 41:96-103.

8. NCT02382016; PORTICO; https://www.clinicaltrials.gov.

9. Sitbon O, et al. Efficacy and safety of macitentan in portopulmonary hypertension: the PORTICO trial.

European Respiratory Society International Congress 2018; OA267.

10. OPSUMIT (macitentan) Summary of Product Characteristics. Actelion Pharmaceuticals Ltd. February 2018.

11. OPSUMIT (macitentan) full Prescribing Information. Actelion Pharmaceuticals US, Inc. March 2017.

12. Saleemi S. Ann Thorac Med 2010; 5:5-9.