JCI：内皮细胞FGF信号在缺氧诱导的肺动脉高压中起保护作用

肺动脉高压 (PH) 是一种严重的肺血管疾病，可导致多达三分之二的患者在确诊后 5 年内死亡。世界卫生组织有 5 种 PH 亚型。第 3 组 PH 是第二大致命的 PH 类别，由肺部疾病引起的低氧血症引起，如支气管肺发育不良 (BPD)、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肺纤维化和肺气肿 (CPFE)、间质性肺病、肺泡换气不足或高海拔。

众所周知，缺氧引起的肺动脉高压 (PH) 是最常见和最致命的 PH 形式之一。成纤维细胞生长因子受体 1 和 2 (FGFR1/2) 在 PH 患者和暴露于慢性缺氧的小鼠中升高。内皮 FGFR1/2 信号对于几种损伤类型的适应性反应很重要，该研究假设内皮 FGFR1/2 信号可以防止缺氧诱导的 PH。缺乏内皮 FGFR1/2 的小鼠、具有激活的内皮 FGFR 信号的小鼠和人肺动脉内皮细胞 (HPAEC) 受到缺氧挑战。该研究评估了 FGFR 激活和抑制对右心室压力、血管重塑和内皮-间质转化 (EndMT) 的影响，这是 PH 患者的一种已知病理变化。缺乏内皮 FGFR 的缺氧暴露小鼠的 PH 增加，而在内皮细胞中过度表达组成型活性 FGFR 的小鼠没有发生 PH。从机制上讲，HPAEC 中缺乏内皮 FGFR 或抑制 FGFR 导致 TGF-β 信号传导增加和 EndMT 增加以响应缺氧。这些表型在具有激活内皮 FGFR 信号的小鼠中被逆转，表明 FGFR 信号在慢性缺氧期间抑制 TGF-β 通路介导的 EndMT。与这些观察结果一致，来自 PH 患者的肺组织显示出 FGFR 和 TGF-β 信号传导的激活。总的来说，这些数据表明内皮 FGFR 信号的激活可以治疗缺氧诱导的 PH。

研究设计：为了研究内皮细胞FGFR 信号在 PH 发病机制中的功能，该研究检测了内皮细胞（EC）缺乏FGFR1/2 的小鼠或其中 EC FGFR1 信号通过 2 周慢性缺氧激活的小鼠的反应。 研究发现EC FGFR 信号传导缺陷的小鼠会出现更严重的 PH，而在 EC 中激活 FGFR1 信号的小鼠会出现不太严重的 PH。 此外，数据表明缺乏 EC FGFR1/2 信号增强了 EndMT 的体内变化并增加了 TGF-β/Smad2/3 信号。 同时发现 EC FGFR1 信号的激活抑制了 EndMT。 这些研究确定了 EC FGFR 信号在缺氧诱导的 PH 发病机制中的重要性，并提出了未来基于 FGF 通路的疗法的可能性，旨在降低缺氧挑战患者的 PH 的严重程度。

研究结果：

首先，缺乏内皮 FGFR1 和 FGFR2 的小鼠在缺氧时肺动脉高压的严重程度增加；肺动脉的组织学分析显示，与常氧环境下的同窝仔鼠相比，缺氧环境下对照组小鼠的内侧增厚增加。其次，检测条件性缺失内皮细胞 Fgfr1 和 Fgfr2 对缺氧诱导的肺动脉高压加重；ECs 中的 FGFR1 激活可防止缺氧诱导的 PH；降低FGFR1的活性可以降低肺血管重构对缺氧的反应；FGFR 信号调节缺氧诱导的肺动脉高压中的内皮间质转化；缺氧和 FGFR 信号对 TGF-β 介导的内皮间质转化通路表达的影响；FGFR 抑制对参与 TGF-β 介导的人肺动脉内皮细胞 (HPAECs) 内皮间充质转化基因的影响。

这项研究的结果支持内皮细胞FGFR 信号在缺氧诱导的 PH 发病机制中作为 EndMT 反应调节剂的作用。 研究数据表明，慢性缺氧中，

（a）内皮细胞FGFR1 和 FGFR2 信号的丧失增加了 PH，

（b）内皮细胞 中 FGFR1 的激活阻止了 PH，

（c）内皮细胞FGFR 信号减弱了 TGF-β 信号通路，以及

（d ) CPFE 患者的肺组织中 FGFR 信号减弱，TGF-β 信号激活。

总之，这些结果在缺氧、保护性内皮细胞FGFR 信号输入的丧失和 EndMT 的诱导之间建立了联系，EndMT 最终在缺氧诱导的 PH 的发病机制中起重要作用。

文章出处：

Woo KV. Endothelial FGF signaling is protective in hypoxia-induced pulmonary hypertension. J Clin Invest. 2021 Sep 1;131(17):e141467. doi: 10.1172/JCI141467. PMID: 34623323.