J immunol：PTPN22调节类风湿性关节炎分子机制

=类风湿性关节炎（RA）是一类慢性的系统性炎症疾病，它对主要关节的滑液膜具有重要影响。虽然我们已知自体免疫性CD4 T细胞以及B细胞是介导RA的主要因素，但其中的分子机制研究的还不够清楚。最近研究指出PTPN22（protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22）的突变能够对RA的发病产生影响。

PTPN22是一类去磷酸化酶，它能够通过去磷酸化一些关键的信号分子从而负向调节TCR的信号传递，其中包括Lck、TCR z链中的ITAM 结构基序、CD3、ZAP-70等等。PTPN22的缺失突变能够引发TCR的过度激活。虽然单独敲掉PTPN22的小鼠并不会产生自体免疫反应，但是与CD45基因的突变结合则能够引发明显的自体免疫病。这说明PTPN能够与其它基因协同调节T细胞的激活。

理论上PEPN22的缺失引发的自体免疫疾病与它的去磷酸化活性不无关系，但其中的分子机制还没有得到充分的论证。对此，来自英国爱丁堡大学的Rose Zamoyska课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先，作者选用了ZAP-70（SKG）小鼠进行试验。该小鼠ZAP-70的活性遭到部分破坏，因此TCR的信号通路受到了一定程度的阻断，而且该小鼠出现了CD4 T细胞介导的自身免疫疾病。

在SKG小鼠中，TCR信号的阻断能够影响胸腺的阳性选择与阴性选择过程。作者将SKG小鼠中的PTPN22敲除，并观察了小鼠的胸腺T细胞选择是否会发生改变。结果显示，这一突变并不会影响SKG小鼠的T细胞胸腺选择过程。

由于PTPN22能够调节ZAP-70的活性，作者比较了SKG小鼠T细胞以及SKG-PTPN22 ko小鼠的T细胞在激活之后下游的信号传递情况。结果显示，SKG小鼠相比野生型小鼠在激活之后胞内钙信号的强度明显降低，而双突变小鼠的钙信号相比SKG小鼠有一定程度的恢复。

之后，作者希望了解在PTPN22突变之后TCR的储藏库是否会发生变化。通过测序以及后续的统计分析，作者发现SKG小鼠以及双突变小鼠TCR的储藏库十分相近，然而双突变小鼠T细胞的反应活性会相对较高。

另一方面，作者发现PTPN22的缺失突变能够缓解SKG小鼠先天的风湿性关节炎症状。然而，PTPN22的缺失并不会影响体内Treg的数量或者活性。

最后，作者发现SKG小鼠患有甘露糖引发的风湿性关节炎的原因之一是体内T细胞向Th17分化的能力提高，而PTPN22的缺失使得这一分化受到了抑制。这也是炎症症状得以减轻的原因。

原始出处

Shatakshi Sood, Rebecca J. Brownlie, Celine Garcia, Graeme Cowan, Robert J. Salmond,Shimon Sakaguchi and Rose Zamoyska.Loss of the Protein Tyrosine Phosphatase PTPN22 Reduces Mannan-Induced Autoimmune Arthritis in SKG Mice.J immunol.2016