Haematologica：CD19单抗Tafasitamab治疗R/R DLBCL的II期研究5年安全性和疗效

Tafasitamab

大约有40%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗失败，CAR-T或造血干细胞移植后的复发/难治性（R/R）DLBCL患者预后不佳，仍需要具有可管理的安全性和耐受性、可能实现长期疾病控制的有效且可获得的治疗手段。

Tafasitamab是一种CD19靶向免疫疗法，II 期 L-MIND 研究的主要分析显示，在不适合 ASCT 的 R/R DLBCL 患者中，tafasitamab联合来那度胺的客观缓解率 (ORR) 为60%，完全缓解 (CR) 率为43%，中位缓解持续时间 (DoR) 为21.7个月。L-MIND研究随访约3年后仍观察到持续缓解，ORR为57.5%，CR率为40%，中位 DoR 为43.9个月。《Haematologica》近日发表了 L-MIND 研究的最终5年疗效和安全性结局（最后一例入组患者筛选后5年）。

研究结果

L-MIND研究为开放标签、单臂、全球多中心II期研究，纳入≥18岁、1-3线既往系统治疗（包括≥1种靶向 CD20 治疗）、不适合移植的R/R DLBCL患者，由于定义的修订纳入了部分原发难治患者。患者接受 tafasitamab（12 mg/kg静脉给药）和来那度胺治疗（第1-21天25mg口服）最多12个周期（每个周期28天），然后≥疾病稳定 (SD)的患者接受 tafasitamab 单药治疗（每2周一次）直至疾病进展 (PD)。

患者和治疗

全分析集（FAS）含80例患者，安全性分析集含81例患者。患者中位年龄72岁，FAS 中50%的患者在研究入组时为既往1线治疗，一半为既往≥2线治疗。50%患者 IPI 评分3-5。9例患者既往接受过干细胞移植。FAS中患者的基线特征和既往治疗线数（pLoT）见表1。15例 (18.8%) 患者为原发难治（定义为一线治疗的DoR为3-6个月）。

5年随访期从末例入组患者开始筛选时开始计算，部分患者在数据截止日期前的可用随访时间略低于60个月。共27例患者接受 tafasitamab 治疗≥2年。

疗效

在该5年分析中，IRC评估的最佳 ORR 为57.5%(46/80)，CR率为41.3%(n=33)，PR率为16.3%(n=13)，与既往分析一致（表2）；16.3%的患者 (n=13)最佳缓解为SD。

中位随访44.0个月后，中位DoR未达到 (NR)（图1A）；曲线表明约12个月后达到平台期，但风险患者数量有限。中位随访时间为45.6个月，中位 PFS 为11.6个月（图1B）；中位随访时间65.6个月后，中位 OS 为33.5个月（图1C）；中位随访32.7个月后，中位CR缓解维持时间（DoCR）未达到（图1D），5年 DoCR 估计值为80.7%。

图 1E 为缓解质量对 OS 的影响；尽管最佳缓解为 CR 的患者中 CR+PR和CR患者未达到中位OS，但最佳缓解为 PR 的患者中位 OS 为18.6个月。

中位至缓解时间为2.0个月，中位至 CR 时间为8.1个月。26例患者在疾病缓解时停止治疗，其中23例为CR，3例为PR（图2）。

在9例既往接受过干细胞移植的患者中，4例的最佳缓解为CR，3例最佳缓解为PR。

探索性亚组分析

FAS 中，1个pLoT患者接受研究治疗的中位时间为11.4个月，≥2个pLoT患者为6.1个月，前者的ORR（67.5%，52.5%为CR，15.0%为PR）高于后者（47.5%，30.0%为CR，17.5%为PR），中位 PFS 和中位 OS 也更长（表2，图 1B 和1C）。但两个亚组均未达到中位 DoR 和DoCR，表明接受tafasitamab+来那度胺作为≥2线治疗的长期疗效相当（表2，图 1A 和1D）。

临床关注亚组之间的 ORR 通常相当（图3），但在具有积极预后因素的患者在数值上均更优，包括无大包块、IPI评分较低、仅1例 pLoT 和晚期复发（晚期复发定义为一线治疗后至复发/PD的时间≥12个月，且仅在具有1个pLoT）。5年DoR、PFS和 OS 率表明在所有患者亚组中均具有长期临床活性。

此外基线 NK 细胞计数与生存期显著相关；NK≥100个细胞/μL患者的中位OS未达到，而NK<100个细胞/μL患者为18.3个月（图1F）。

安全性

安全性分析集中，研究治疗（来那度胺或tafasitamab）的中位暴露持续时间为9.2个月。tafasitamab 单药治疗的中位暴露持续时间（来那度胺停药后 [n=52]）为13.9个月。

图4概述了3个研究阶段（联合治疗、tafasitamab 单药治疗最多2年和>2年）的所有TEAE、血液学和非血液学 TEAE 以及关注的重要 TEAE 的暴露量调整后发生频率，表明对于所有这些类别的TEAE，与tafasitamab联合来那度胺治疗相比，tafasitamab单药治疗的频率降低。

大多数特别关注的 TEAE 为tafasitamab联合来那度胺治疗期间的血液学事件；输注相关反应和≥3级感染及侵染的发生率较低。联合治疗阶段最常见的非血液学 TEAE 为腹泻和外周水肿，大多数 TEAE 为1/2级。

9例患者发生至少1起第二原发恶性肿瘤：1例为1级，2例为2级基底细胞癌；1例为2级 Bowen 病；1例为2级乳腺癌；1例为3级肺腺癌；1例为3级复发性边缘区淋巴瘤；1例为3级前列腺癌和2级鳞状细胞癌；1例为2级鳞状细胞癌。

按发生率和严重程度总结的TEAE见表3。47例 (58.0%) 患者报告了治疗后出现的严重不良事件 (SAE)：最常见的为感染性肺炎（7例患者[8.6%]）、发热性中性粒细胞减少症（5例患者[6.2%]）、肿瘤（4例患者[4.9]）、肺栓塞和 COVID-19 感染（各3例患者[3.7%]），以及支气管炎、下呼吸道感染、呼吸困难、房颤和充血性心力衰竭（各2例患者 [2.5%]）。

共有45例患者死亡，其中32例 (39.5%) 死于PD，12例 (14.8%) 死于与 PD 无关的原因，1例 (1.2%) 未确立 PD 的作用。

65例患者暂时中断 tafasitamab 治疗，其中50例患者 (76.9%) 因 TEAE 中断171次 (52.5%)。28例患者在联合治疗期间需要中断来那度胺起始剂量25 mg，其中25例 (89.3%) 是由于AE。

分别共有16例 (19.8%) 和18例 (22.2%) 患者因 AE 停用 tafasitamab 和来那度胺。导致 tafasitamab 停药的 AE 包括COVID-19、支气管炎、感染性肺炎、进行性多灶性白质脑病、水痘带状疱疹病毒感染、发热、猝死、复发性边缘区淋巴瘤、前列腺癌、脑血管意外、认知障碍、肺栓塞、呼吸衰竭、血小板减少症、充血性心力衰竭、过敏性皮炎和深静脉血栓形成。

总结

II 期 L-MIND 研究的最终5年分析证明，在不适合 ASCT 的 R/R DLBCL 患者中，tafasitamab联合来那度胺治疗后 tafasitamab 长期单药治疗具有临床获益，且包括所有临床关注亚组。ORR 为57.5%，CR为41.3%，其他疗效结局也与既往结果一致，中位随访44.0个月时，未达到中位DoR；中位随访45.6个月，中位 PFS 为11.6个月；中位随访65.6个月，中位 OS 为33.5个月。1 pLoT 患者 (n=40) 的ORR(67.5%；52.5%CR) 高于≥2 pLoT患者 (n = 40；47.5%；30%CR)，但两个亚组均未达到中位DoR。其他探索性分析显示各亚组的长期疗效结果一致。不良事件与既往报告一致且可管理，在 tafasitamab 单药治疗期间频率降低，无新的安全性问题。

在不适合 ASCT 的 R/R DLBCL 患者中，tafasitamab联合来那度胺治疗后 tafasitamab 长期单药治疗的缓解具有临床意义和持久性。12-18个月后生存曲线便出现平台期，尽管后期时间点的患者数量有限。在临床关注的亚组中观察到长期临床获益，包括具有不良预后风险因素的患者。未发现新的安全性信号，证实了早期数据截止时观察到的耐受性特征，并且 AE 的发生率在长期 tafasitamab 单药治疗期间下降。总之，长期结果表明这一免疫疗法可能具有治愈潜力。

参考文献

Duell J, et al.Tafasitamab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: final 5-year efficacy and safety in the phase II L-MIND study.Haematologica . 2023 Aug 31. doi: 10.3324/haematol.2023.283480.