Sci Signal 上海瑞金医院张瑞岩、闫小响/华西医院李涛合作揭示嘌呤代谢合成酶Adssl1参与调控心梗后心脏再生和修复功能

一次严重的心肌梗死会导致超过25%的心肌细胞丢失，然而成体心肌细胞的自我更新能力极弱，生理状态下无法自主修复受损的心脏，最终会导致心脏失代偿而发生恶性重构，引发心力衰竭。近年来，关于如何补充丢失的心肌细胞以改善心脏功能和预后进行了广泛而深入的基础研究。目前被认为具有临床前景的治疗策略主要包括：1)利用干细胞和诱导多能干细胞(iPSC)定向诱导分化为成熟的心肌细胞，然后将其移植到损伤的心脏中，以改善心脏功能；2)通过将成纤维细胞在体直接原位重编程为心肌细胞，修复受损心脏；3)诱导原位存活的心肌细胞重新进入细胞周期，通过增加心肌细胞增殖能力，以补充丢失的心肌细胞。特别是通过诱导原位存活心肌细胞扩增被证明是具有重要潜力的研究方向。

2024年10月29日，上海瑞金医院张瑞岩/闫小响课题组联合华西医院李涛课题组，在Science Signaling在线发表题为“The de novo purine synthesis enzyme Adssl1 promotes cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration”的研究型长文(Original Research)。该论文证明嘌呤代谢合成酶Adssl1通过影响心肌细胞的代谢重编程促进心梗后心脏修复再生的作用机制，为嘌呤代谢参与心肌细胞增殖和心脏再生提供新的理论。

为了探讨Adssl1对心肌细胞增殖的作用，研究者构建了心肌特异性过表达(Adssl1Tg)小鼠，分析其对于出生1周内的小鼠的增殖能力的影响，并对新生1天的过表达小鼠行心尖削减手术，分析心肌的损伤修复能力。结果显示，心肌中Adssl1过表达显著诱发心肌细胞的去分化和增加心肌细胞增殖能力，并且促进心脏损伤后的再生修复。

为了进一步证明Adssl1能否通过调控心肌细胞增殖能力改善心梗后心脏功能，研究者利用心肌特异过表达Adssl1的成年小鼠构建前降支结扎心梗模型，分析心脏功能和心肌修复情况。结果显示，Adssl过表达显著促进心梗后的心肌细胞增殖水平，改善心梗后心脏功能，增强心梗后心脏再生修复水平，减少心脏疤痕面积和心肌的恶性重构。

通过RNA-seq和靶向代谢质谱分析证明，Adssl1通过调控嘌呤代谢产物的生成，影响mTORC1信号通路激活情况参与心肌细胞的增殖过程。通过雷帕霉素抑制mTOR信号通路以及通过si-RNA敲低TSC2复合体激活mTORC1信号通路，证明其介导Adssl1对于心肌细胞增殖能力的调控作用。

综上所述，本研究首次将嘌呤代谢通路和心肌细胞增殖建立联系，证明嘌呤代谢合成酶Adssl1能够通过调控嘌呤代谢产物的合成激活mTORC1信号通路促进心肌细胞的增殖过程，并且改善成体心梗后的心脏功能，为研究心脏再生修复提供了一个新的潜在靶标。

本研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科张瑞岩教授和闫小响教授、四川大学附属华西医院李涛教授为论文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管病研究所助理研究员栗志刚、博士生董夏曦为本文共同第一作者。本工作获得了上海交通大学医学院附属瑞金医院陆林教授的合作与支持。该课题得到国家自然科学基金、重点国合等项目的资助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adn3285