Nature：人类首度看穿老年痴呆致病“元凶”

导致无数老人失忆的阿尔茨海默症的“罪魁祸首”到底长什么样？记者今天从清华大学获悉，清华大学教授施一公研究组在世界上首次揭示了与阿尔茨海默症（俗称老年痴呆症）发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，为理解γ分泌酶复合物的工作机制及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索。

这项成果以长文的形式由英国《自然》杂志于6月29日在线发表。此前，施一公曾多次受邀在国际会议上作报告，《自然》、《细胞》、《科学》等顶级科学期刊听到这一消息后，更是罕见地主动向施一公约稿。

作为世界著名的结构生物学家，尽管此前已在世界顶级科学杂志发表过多篇文章，可施一公认为，这是自己“研究生涯中最重要的成果”，也是“单项成果中分量最重的”。

这项成果的取得源自10年前的转型。尽管曾是美国普林斯顿大学分子生物学系建系以来最年轻的终身教授和讲席教授，可当时37岁的施一公却陷入学术上的“中年危机”。在细胞凋亡领域，他的小组是世界上最好的小组之一，回答了该领域大部分重要的结构生物学问题。他已经功成名就，却下决心“再拼一把”，向新的领域——膜蛋白领域发起进军。γ分泌酶复合物就是其中的一个高地。

施一公在介绍他的研究组成果时表示，此前的研究表明，阿尔茨海默症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物γ分泌复合酶异常切割“淀粉样前体蛋白”APP而产生过量易聚集的Aβ42肽所致。

γ分泌酶复合物可以理解成细胞膜上的一个蛋白酶体，或者更通俗地形容为垃圾粉碎机。它的主要作用是降解细胞膜上的一些废物蛋白，把它降解成小的片段，让人体再吸收、再利用。

获得γ分泌酶复合物的三维结构是目前世界生命科学领域最热门的研究课题之一，世界上几十个实验室都在“玩命地”科研攻关，但几十年都未有收获。

此前，外国科学家只能将蛋白酶解析到12埃的分辨率，而此次施一公教授对获得的复合物样品进行了冷冻镜分析和数据收集，最终获得了分辨率达4.5埃的γ复合物三维结构。施一公对此形象地解释：“如果说12埃是让你离100米远看一个馒头，4.5埃则是离5米远看这个馒头，希望未来能在10厘米外看这个馒头。”

他还表示，此前世界上已在阿尔茨海默症的功能性方面取得突破，但此次空间结构上的解析还是首次，“这是我职业生涯上最重要的突破。”

之所以能在强手如林的竞争中领先，施一公认为除了技术原因之外，另一个重要原因就是人。

除了施一公和论文的共同第一作者、正在英国MRC分子生物学实验室从事博士后研究的白晓晨及其导师，在研究的攻坚阶段，团队的其他8人都是清华大学生命科学学院的在读博士。

论文的第一作者卢培龙和他的妻子、论文的共同第一作者马丹都是在4周前刚刚拿到博士学位。

施一公以百米冲刺来比喻这项研究，他对自己小组的定位是“我们已经起跑了，处于领先地位”。但是他也清醒地知道，成果一旦发布出来，“就是历史，就是过去。”如果固步自封，“也许另外一个组就会超过我们。”

在今天上午的发布会结束后，“我们的学生回去又要拼命了。我们会全力以赴，希望能第一个冲线。”他说。

“阿尔茨海默症最主要的特征就是失忆。”施一公教授表示，阿尔茨海默症是一种致死性神经退行性疾病。该病多发于65岁以上的老人，然而也有少见的早发性病患会提早发病。随着现代人寿命的增长，罹患阿尔茨海默症的人越来越多。美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患该病。

据相关资料显示，早在2006年，全世界约有2600万人患有阿尔茨海默症，到2050年估计全球每85人就有1人罹患该病。据不完全统计，我国目前约有500万阿尔茨海默症患者，占世界的四分之一。

施一公教授表示，他们所研究的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，是阿尔茨海默症的基础研究，但距临床应用还有很长一段距离。