荟萃分析方法应用技术难点分析

荟萃分析是依靠全面搜集已发表或未发表的具某一可比特性的文献, 在严格设计的基础上, 运用适当的统计学方法进行客观、定量的分析, 客观真实地反映已经存在的研究结果, 从而获得对某一研究问题定性、定量的综合性结论。随着荟萃分析方法的日趋成熟, 它在临床医学、公共卫生等方面的应用也越来越广泛。20世纪90年代末, 荟萃分析开始成为循证药疗( evidence based pharmacotherapy) 的重要工具, 欧美的有些国家已经将荟萃分析技术应用到新药评审领域, 以法规的形式要求申报新药审批资料时, 提供用荟萃分析方法合并的概述性资料。美国已有新药申报资料应用荟萃分析支持增加适应证以及进行亚组分析, 欧盟则要求用几个设计较好的临床试验的荟萃分析结果证明新药的有效性。另外, 系统评价( 荟萃分析) 的证据已经被世界卫生组织( WHO) 基本药物处正式运用于WHO 基本药物的筛选工作。

随机对照试验的荟萃分析能给临床医生提供更加可靠的依据, 指导他们进行临床实践, 做出正确的治疗决策, 同时, 作为一种定量的系统评价方法, 荟萃分析的结果也日渐成为许多发达国家卫生决策的参考依据。但由于荟萃分析在国内的应用时间不长, 而且没有一定的具体操作准则对荟萃分析的实施步骤进行规范, 所以往往根据研究者个人的理解进行实际应用, 随意性较大, 因此还存在很多问题。孙福红等对国内现有随机对照试验的荟萃分析进行了质量评价, 发现问题主要存在于以下10 个方面:文献查全率不高; 没有列出被排除的试验;没有明确说明病人的特征范围、诊断范围和治疗范围;对资料的可合并性的检验较差; 对潜在偏倚的控制和检测不足; 统计分析不规范; 缺少对原始研究的质量评价; 未改变方法进行敏感度分析; 缺少对发表偏倚进行检测; 缺少对结果应用价值的评估。

荟萃分析方法作为一种定量的文献再评价方法, 本身虽然带有一定的局限性, 但如果真正按照荟萃分析的原理和步骤认真操作的话, 荟萃分析应该能得出一个比较科学的、量化的、可信的结果。通过对国内荟萃分析中存在问题的分析, 并通过具体实施兰索拉唑治疗急性十二指肠溃疡近期疗效的荟萃分析过程的体会, 总结出要成功实施荟萃分析的难点主要集中在以下4 个方面: 资料来源不全, 往往搜集不到足够的样本, 尤其是未公开发表的文献更是缺乏正规的搜集途径, 发表偏倚很难预防。原始研究本身同质性较差,试验设计、诊断范围、病人范围等不可能完全一致,因而制定合适的纳入标准难度较大。原始研究实施缺乏规范化,在具体操作过程中存在一个很大的障碍因素影响荟萃分析的规范化操作,那就是原始研究的质量问题。荟萃分析是对原始研究结果的再分析,其研究质量一方面与研究方法本身包括研究设计、资料收集和统计分析等有关,另一方面与各独立研究的质量有很大的关系,只有从高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。随机对照试验在设计中最大限度地减少了系统误差和随机误差,因而被认为是临床依据的金标准。然而,目前公开发表的随机对照试验所占的比例很小,大部分临床评价都是病例报告,这样的报告不适合作荟萃分析。而且,即使是随机对照试验,也存在许多问题。随机分配、盲法设计、样本量的预先估计以及随机化之后的中途脱落对随机对照试验的结果的影响是很大的。正规的随机对照试验为了减少系统误差,分组由随机抽签编码决定,而非由医生和病人决定;对病人、研究者以及评估者均采用盲法能进一步减少偏差,计算好适当的标本量能保证研究有足够的力度,以此来缩小单纯由于偶然性造成的阳性结果带来的潜在错误,对随机化之后的中途脱落病例按意向性分析(intention to treat,ITT)方法选择数据,即所有病人按最初分组的情况进行分析,无论他们是否接受了被分配的方案。原始研究的主观倾向性,一个非常重要的问题就是应该在文章中说明研究经费的来源,只有说明了经费的来源,读者才有可能判断研究者的立场,判断研究结果是否可能受资助方意愿的影响。综上所述,要使荟萃分析规范化,应着重抓好以下两方面问题:提高临床试验的质量,应尽可能使临床试验规范化,增加其可用性,使每项临床试验结果都可以作为荟萃分析的证据,提高研究结果的利用价值,如果仅仅是为做而做,其结果可信度较差,没有推广的价值。现在我国已出台了临床试验操作规范,以后的临床试验应严格按照规范的要求进行,这样才能提高原始研究的质量。尽量将偏倚控制在最低程度,这要从以下几方面入手:出版机构应建立未发表文章登记制度,现在大多数出版机构对不予采纳的文章既不退稿也不留存,而且往往只发表那些阳性结果的文章,这就在很大程度上造成了偏倚,如果能将未发表的文章分门别类建档的话就能使进行荟萃分析的研究者比较容易地找到所需要的文章。应该尽快建立临床试验登记制度,国外现在这方面的工作已经做得比较多了,如美国国立卫生研究院(NIH)提供的临床试验数据库、Cochrane 临床试验数据库等对所有临床试验, 不管是阳性结果还是阴性结果, 都进行登记以便查询, 这样进行荟萃分析时就可以比较容易地检索到阴性结果的文章, 尽可能地避免发表偏倚。我国也应该加紧这方面的工作。药物临床试验者应注明是否接受了药商的资助, 这样, 荟萃分析研究者才能判断试验结果是否受到药商的主观意愿的影响, 从而判断结果的客观性。药物临床试验者还应提供有关经济学方面的信息, 如药物的规格、剂量、价格等, 这样才有可能对此药物进行经济学评价。

以上这两大问题解决了, 再严格按照荟萃分析的要求进行分析, 得出可靠、科学的结论, 才能为临床医师提供可靠的证据, 为卫生行政部门提供决策依据。