Signal Transduct Target Ther：SY-5007 RET抑制剂在晚期RET改变实体瘤患者中的首次人体、I期剂量递增和剂量扩展研究

致癌RET基因改变在多种癌症中均被认为是一个重要的、与组织无关的治疗靶点。RET基因改变不仅出现在肺癌、甲状腺癌等实体肿瘤中，也可能出现在一些其他癌种中，成为潜在的治疗靶点。因此，RET抑制剂的研发具有重要意义，尤其是在那些传统治疗无效或效果不佳的患者群体中。SY-5007是一种新型的、强效且选择性作用于RET的抑制剂，能够有效靶向RET基因的改变，并具有一定的临床治疗潜力。本研究旨在评估SY-5007在RET基因改变的实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和疗效。

我们开展了SY-5007在RET基因改变实体肿瘤患者中的首个I期临床研究，研究的主要目的是评估其安全性、最大耐受剂量（MTD）以及推荐的II期剂量（RP2D）。次要终点则包括药代动力学特征及初步抗肿瘤活性。这项研究共纳入了122名患者，其中17名在剂量递增阶段，105名在剂量扩展阶段。患者的肿瘤类型包括91例非小细胞肺癌（NSCLC）、23例髓样甲状腺癌（MTC）、7例乳头状甲状腺癌（PTC）以及1例胃癌患者。

在安全性评估方面，96.7%的患者报告了与治疗相关的不良事件（TRAEs）。最常见的3级及以上不良事件包括高血压（22.1%）、腹泻（16.4%）、高甘油三酯血症（6.6%）和中性粒细胞减少（6.6%）。这些不良事件大多可以通过对症处理得到缓解或控制，且没有出现严重的生命威胁性不良事件。此外，SY-5007的暴露与剂量成正比，随着剂量的增加，药物的血药浓度呈现线性增长，未见明显的药代动力学不规律现象。

在疗效评估方面，116名可评估疗效的患者中，总体客观反应率（ORR）为57.8%。其中，治疗未暴露的患者（即首次接受该药物治疗的患者）ORR为70.0%，而此前接受过治疗的患者ORR为51.3%。这表明SY-5007在首次治疗的患者中展现出了较强的抗肿瘤活性，并且在既往治疗失败的患者中依然能够产生一定的疗效。患者的中位无进展生存期（PFS）为21.1个月，这也表明SY-5007具有持久的疗效。

此外，生物标志物分析进一步支持了SY-5007在RET基因改变患者中的疗效。对61名可以检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）中RET基因改变的患者进行分析时，发现这些患者的ORR为57.4%，中位PFS为13.8个月。值得注意的是，RET改变的ctDNA快速清除与患者反应的加速及疗效的提高密切相关。也就是说，SY-5007在患者体内的清除速度越快，患者的临床疗效通常越好，这为临床监测提供了有价值的参考。

在复发患者中，57.1%（12/21）的患者出现了非靶向诱导的耐药性。具体来说，这些患者在治疗过程中未能检测到RET基因的改变，提示可能存在非靶向的耐药机制。因此，SY-5007的耐药性问题仍需进一步研究，特别是在复发或长期治疗的患者中，耐药的发生可能会影响疗效的持久性。

综上所述，SY-5007在RET基因改变的实体肿瘤患者中展现出了良好的耐受性和显著的疗效，尤其是在非小细胞肺癌和髓样甲状腺癌等肿瘤类型中具有潜在的治疗价值。该药物不仅在治疗未暴露患者中显示出较高的反应率，在既往接受过治疗的患者中也能够有效地控制肿瘤进展。ctDNA监测作为一种非侵入性的方法，为实时评估患者的治疗反应和发现潜在的耐药机制提供了重要的工具。未来的研究将继续关注SY-5007在不同肿瘤类型中的广泛适应性及其耐药机制的深入解析，为临床治疗提供更为精准和个性化的治疗方案。

该临床试验的注册编号为NCT05278364，更多的细节和数据将在未来的研究中进一步披露。

参考文献：

Li W, Wang Y, Xiong A, Gao G, Song Z, Zhang Y, Huang D, Ye F, Wang Q, Li Z, Liu J, Xu C, Sun Y, Liu X, Zhou F, Zhou C. First-in-human, phase 1 dose-escalation and dose-expansion study of a RET inhibitor SY-5007 in patients with advanced RET-altered solid tumors. Signal Transduct Target Ther. 2024 Nov 4;9(1):300. doi: 10.1038/s41392-024-02006-9. PMID: 39489747.