Nature：2013年脑卒中治疗重大进展回顾
2014-03-24 辛夷籽 dxy
全球范围内，卒中每年影响近1500万人，给社会带来巨大负担。因此，卒中的介入治疗，将对世界卫生状况产生巨大影响。近几年，卒中介入的临床试验取得了不同的结果。2013年，NEJM杂志上发表了几项大型试验的研究结果。遗憾的是，3项关于急性缺血性脑卒中（AIS）的血管再通试验，及2项经皮卵圆孔未闭（PFO）封堵术预防栓塞性卒中试验，均未能得到优于现有药物治疗的疗效。相反的，Lancet Neurol
全球范围内，卒中每年影响近1500万人，给社会带来巨大负担。因此，卒中的介入治疗，将对世界卫生状况产生巨大影响。
近几年，卒中介入的临床试验取得了不同的结果。2013年，NEJM杂志上发表了几项大型试验的研究结果。遗憾的是，3项关于急性缺血性脑卒中（AIS）的血管再通试验，及2项经皮卵圆孔未闭（PFO）封堵术预防栓塞性卒中试验，均未能得到优于现有药物治疗的疗效。相反的，Lancet Neurol杂志上发表的一项神经保护试验，却打破了传统上认为的其对人类脑卒中无益的理论---提供了疗效证据，从而对神经保护和血管内治疗的发展前景提供有益的影响。
IMS III 期试验和SYNTHESIS Expansion试验均表明一旦阻塞动脉的再通较迟，则无效
动脉再通是改善AIS患者预后的重要手段，目前，静脉给予组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）是一种广泛认可的再灌注治疗方式。但是在卒中发作6小时内， t-PA再通效率仅有40%-50%。如果闭塞发生在颈内动脉或大脑中动脉近端，则再通效率更低。相比之下，血管内介入治疗的高再通率可能有助于改善临床上AIS患者预后。
IMS III 期试验纳入了656例病人，旨在比较卒中发作3小时内，接受静脉溶栓联合动脉内介入治疗与单独标准静脉注射t-PA溶栓的疗效。该试验的主要结局是：治疗90天后改良版Rankin量表得分（mRS）≤2，即功能上独立。该研究最初计划招募900名患者，但因其未能取得预期的临床收益而提前停止。尽管血管内介入治疗有更高的再通效率。但是656名患者的预后，在联合血管内介入治疗和单独静脉t-PA治疗两组内是相似的。研究者认为导致试验阴性结局的原因可能是血管内介入治疗的时间过晚。
SYNTHESIS Expansion试验中，纳入362名患者，在发病4.5小时内，随机的通过血管内介入或静脉t-PA进行治疗。主要结局事件为：3个月随访时mRS分值在0-1之间（无临床显著残疾）。血管内介入治疗组，在卒中发病至开始治疗的中位时间是3.75小时，而静脉t-PA治疗组相应的中位时间为2.75小时。遗憾的是，最终结果表明血管内介入治疗并不优于静脉t-PA标准治疗。
尽管理论上，血管再通有助于AIS的预后，而血管内介入治疗可以得到更高的再通率。但是上述的，发表在2013年NEJM杂志上的两项试验结果显示，血管内介入治疗有效的前提是在可挽救的脑组织仍然存在的情况下；如果血管内介入治疗时间较迟，则尽管其再通效率很高，也无法取得预期疗效，。
IMS III 期试验和SYNTHESIS Expansion试验均提示急性卒中关键的治疗窗口期为3小时
现有的关于t-PA 溶栓试验表明，在卒中发作3小时内溶栓效果最好。近期在多脑回灵长类动物实验中，也得到了相同结论。这就暗示卒中治疗的关键靶点：缺血半暗带，在3小时内迅速收缩，致使受损组织在超过该时间段后无法挽救。另一项MR RESCUE试验，研究了有缺血半暗带患者能否获益于取栓治疗。该试验将卒中发作8小时内的患者，随机分配到血管内取栓组和内科标准治疗组。并根据成像显示的半暗带情况进行分层：有利半暗带组（大量可挽救组织及小梗死中心）和非半暗带组（大梗死中心以及无半暗带或半暗带很小）。最终预后结果，根据3个月的mRS得分进行评价。遗憾的是，在半暗带组及非半暗带组的卒中病人，取栓术未取得优于标准内科治疗的结果。因此，尽管半暗带是卒中治疗的重要靶点，但它不能同取栓术的选择标准相混淆。
2013年NEJM同一时间上发表的这三项研究结果，使人们重新审视了血管内介入治疗卒中的方法。至少这些结果有利于未来试验的成功。通过使用新设备而提高血管再通效率，优化工作流程缩短症状出现到再灌注的时间间隔，血管内介入治疗的疗效将以更可靠的方式来验证。
RESPECT和PC试验未能解决经皮卵圆孔未闭(PFO)封堵术能否预防隐源性卒中复发的争论
成年人中近25%会发生卵圆孔未必（PFO），但在隐源性卒中的病人中PFO发生率达50%之多。许多伴PFO的卒中患者都会通过经皮卵圆孔未闭（PFO）封堵术，阻止卒中进一步进展。在2013年，2项期待已久的研究，对实施PFO封堵术及标准化药物治疗程序的疗效进行了比较。
RESPECT试验和 PC试验均为多中心，随机对照试验。纳入伴卵圆孔未闭的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者。将他们随机分配到实施经皮卵圆孔未闭封堵术组或使用药物治疗组。研究终止点包括死亡，非致命性卒中，TIA或外围栓塞。
两项研究均遵循纳入909名患者的CLOSURE I试验，而该试验的结果显示，在对卒中或TIA预防中，经皮卵圆孔未闭(PFO)封堵术未优于药物治疗。PC试验（纳入414名患者），显示同药物治疗相比，实施PFO封堵术并不能降低复发性栓塞事件。而RESPECT实验中 (纳入980 患者)，在最终目的治疗分析中，经皮PFO封堵术也没有明显益处。但通过治疗方案及治疗完成分析结果显示，PFO封堵术在预防复发性卒中方面优于单纯药物治疗。
总之，这三项同样发表于NEJM杂志上的试验成果，均无法证明在隐源性卒中伴PFO患者中，实施经皮PFO封堵术的益处。
ENACT试验首次证明了在缺血性脑损伤发生时，使用神经保护剂的可行性
AIS的神经保护试验是一项旨在加强脑组织抗缺血能力及改善临床预后的治疗研究。近半个世纪的神经保护研究一直没能将近1000项实验结果用于临床，但是2012年Lancet Neurol 杂志上发表的ENACT试验成果可能提供了有益信息。该试验探索PSD59抑制剂NA-1(也称为TatNR2B9c)的使用，能否降低进行血管内修复的颅内动脉瘤患者的缺血性脑损伤程度。此类人群有较高的小的、操作性缺血性卒中诱发率。ENACT为一项随机、双盲、安慰剂对照的试验；共纳入185名受试者，在血管内操作结束时静脉注射单次NA-1或生理盐水（对照）。结果表明，接受NA-1的患者，通过MRI成像显示卒中梗塞显著减少。在动脉瘤破裂的患者中，NA-1能减少卒中数量和栓塞体积，并能改善30天的神经系统预后。该试验首次提供了缺血性患者进行神经保护的可行性及可衡量性的证据。
近几年的研究成果发人深省，提示关于卒中预防方法一定要符合科学严谨性，尽管许多方法已经在常规治疗中被直观的接受。不过，上述所讨论的每项进步都将有益于接下来研究卒中的试验，并最终改善卒中患者预后。
原始出处：
Michael Weller & Wolfgang Wick.Neuro-oncology in 2013: Improving outcome in newly diagnosed malignant glioma.Nature Reviews Neurology Jan 14 2014 doi:10.1038/nrneurol.2013.268
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