刘怡茜教授：免疫时代下食管癌精准治疗的突破与挑战

免疫治疗已成为食管癌治疗中不可或缺的一部分，尤其在晚期患者中展现出显著的治疗效果。江苏省人民医院肿瘤中心刘怡茜教授在本次采访中，深入探讨了免疫治疗在食管癌治疗中的应用，并对其带来的生存获益进行了详细分析。同时，她也指出了免疫治疗在临床实践中的挑战，为未来的研究和临床实践提供了宝贵的参考。

肿瘤医学论坛：食管癌是常见的恶性肿瘤之一。能否请您谈谈与欧美国家相比，我国食管癌的发病率、发病特点有哪些不同？

刘怡茜教授：

食管癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，目前其死亡率位居全国第五。我国的食管癌和欧美地区的食管癌存在非常大的差异。

首先，从发病原因来说，我国的食管癌大多数和饮食相关，比如喝白酒，进食一些粗糙、霉变、油炸的食物，以及食用过烫的食物。而欧美国家食管癌的发生往往跟肥胖、Barrett食管病变是相关的。另外，从病理类型、发病的肿瘤部位以及治疗的结局等也能体现出两者的明显差异。

从病理类型来说，我国的食管癌主要表现为鳞癌，而欧美国家因为是由Barrett食管转变而来，所以多数为胃食管交界部的腺癌。从肿瘤部位来说，我国的食管癌大多数发生在食管胸段，而欧美则以胃食管交界部的肿瘤为常见。从地域分布来说，我国的食管癌发病率在不同地区存在显著差异，总体上农村地区的发病率较高。此外，食管癌的预后在我国与欧美国家也有所不同，我国食管癌患者多数在诊断时已处于中晚期，而很多发达国家往往是早期的诊断。

肿瘤医学论坛：请结合相关临床研究谈谈，对晚期食管癌患者而言，免疫联合化疗能带来什么生存获益？

刘怡茜教授：

对于晚期食管癌来说，在没有免疫治疗的化疗时代，预后是比较不尽如人意的。在化疗时代，单纯的化疗给患者带来的总生存期不足一年，五年生存率低于5%。所以，化疗时代的食管癌患者面临非常大的临床治疗缺口。

然而，随着2017年免疫治疗的出现，在多种实体瘤中显示出优异的疗效，食管癌也是免疫治疗疗效比较优势的瘤种。多项大型三期临床研究，如KEYNOTE-590、CheckMate 648，以及我国自主研发的PD-1单克隆抗体药物的三期临床研究，例如RATIONALE 302、RATIONALE-306、GEMSTONE-304等，都显示了PD-1单药或者PD-1联合化疗在二线及二线以上甚至在一线治疗中都取得了显著的治疗效果。

目前，各大指南已经把化疗联合免疫治疗作为食管鳞癌的标准治疗方法。在此基础上，针对个体化患者群体，还会有个性化的治疗方案选择。总体而言，免疫治疗为食管鳞癌患者带来了显著的生存改善。例如RATIONALE系列研究中化疗联合替雷利珠单抗给患者带来的生存获益，使患者的生存期从对照组的10.6个月显著提升至17.2个月。

我们期待将来在晚期食管癌领域有更多临床研究数据的问世，也有更多治疗方法的呈现，让患者在生存上获得更大的改善。

肿瘤医学论坛：随着免疫治疗药物从食管癌晚期二线治疗向一线治疗前移，并进军围术期治疗领域，让我们对食管癌的未来治疗更为乐观。即便如此，食管癌的治疗仍然面临一些问题。请您简要谈谈食管癌免疫治疗主要的挑战是什么？

刘怡茜教授：

在晚期食管癌的治疗领域，虽然化疗联合免疫已成为指南推荐的一线标准治疗选择，但在临床实践中仍然面临很多问题。

第一，耐药问题。无论是采用免疫单药还是免疫联合治疗，患者都可能会面临原发性耐药或者获得性耐药的情况。对于这部分患者，在耐药后如何进行后续的治疗，以及在治疗前如何预测患者对药物的敏感性，这个问题目前还没有得到满意的答案。

第二，治疗敏感性的预测因子。对于免疫治疗的疗效预测，目前有一些已知的预测因子，比如PD-L1的表达水平、dMMR的状态、TMB的水平等，这些指标可以帮助我们预判患者从免疫治疗中获益的概率，但这些指标也是远远不够的，因为它们还不能非常精准地筛选出免疫获益的人群。因此，需要我们进一步探索免疫微环境以及微生物微环境等这些因素对于免疫治疗疗效的机制影响。

第三，新的免疫药物或食管癌治疗中新药的涌现。新型药物比如ADC药物、新的免疫靶点包括TIGIT和TIM-3等，这些药物的出现可能会给食管癌的治疗带来一些新选择，但是目前这些药物的临床研究还处于一、二期的阶段，还没有大样本的临床研究来证实它们在食管癌中的疗效。我们也非常期待这些药物能够在晚期食管癌一线二线中表现出比现有的治疗方案更好的疗效。

最后就是对于联合治疗的探索。虽然化疗联合免疫是目前一线治疗的标准选择，但实际临床中应根据患者的具体情况来调整治疗方案。有些患者可能需要在原有的治疗基础上增加一些治疗的手段，如放疗或是抗血管的治疗。也有一些患者做减法就够了，可能只需要接受单药的化疗联合免疫或者单纯的放疗联合免疫，甚至是单纯的免疫治疗。如何为患者制定个性化的治疗方案，需要我们总结更多真实世界的案例，并开展研究者发起的临床试验来探索和解答。