JTO：淋巴细胞浸润、PD-L1、吸烟史之间是何种微妙关系，它们如何影响未曾接受免疫抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的预后？
2019-02-08 良医汇-肿瘤医生APP 肿瘤资讯
肿瘤的发展依赖于肿瘤细胞与周围间质细胞之间的相互作用。抗肿瘤免疫治疗需要多种免疫细胞参与其中。因此，将更多的免疫细胞标志物纳入研究对于预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后至关重要。T细胞和B细胞/浆细胞浸润与NSCLC患者预后相关，但在PD-L1阳性患者中未评估过它们之间的相关性。一项回顾性研究分析了在未接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的两个NSCLC患者队列中淋巴细胞浸润和PD-L1表达与
肿瘤的发展依赖于肿瘤细胞与周围间质细胞之间的相互作用。抗肿瘤免疫治疗需要多种免疫细胞参与其中。因此，将更多的免疫细胞标志物纳入研究对于预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后至关重要。T细胞和B细胞/浆细胞浸润与NSCLC患者预后相关，但在PD-L1阳性患者中未评估过它们之间的相关性。一项回顾性研究分析了在未接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的两个NSCLC患者队列中淋巴细胞浸润和PD-L1表达与总生存期（OS）的关系，近期刊登在J Thorac Oncol杂志。
研究背景
原发性肿瘤组织中肿瘤浸润性淋巴细胞数量的增加与包括NSCLC在内的几个癌种的较好预后相关。随着PD-1/PD-L1靶向治疗的成功，免疫抑制因子已成为NSCLC治疗的另一研究热点。肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面PD-1相互作用并抑制局部抗肿瘤免疫反应。免疫检查点抑制剂阻断PD-L1和PD-1之间的相互作用，而使T细胞再活化，接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者显示出较好的生存获益，PD-L1阳性可作为治疗应答的预测指标。但是，对于未接受靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者，PD-L1对预后的意义尚不清楚。
研究方法
Uppsala-Ⅰ和Uppsala-Ⅱ研究队列分别收集1995—2005年（n=353）和2006—2010年（n=352）来自瑞典乌普萨拉大学医院的NSCLC患者。排除新辅助治疗患者。临床病理信息和生存随访数据可从Uppsala-Örebro肺癌登记中心获取。分别有611例和95例ALK重排和EGFR突变的患者。
获取组织微阵列（TMA）。用CD3、CD8、CD4、FOXP3、CD20、CD79A、IGKC、PD-L1和Ki-67抗体进行免疫组化（IHC）分析。评估肿瘤细胞表达PD-L1，仅考虑PD-L1膜阳性，如阴性：<5%（0），低表达：5%～25%（1），中等表达：26%～50%（2），高表达：51%～100%（3）。将PD-L1分为阴性（0）和阳性（1～3；阳性临界值≥5%）或阴性（0～2）和阳性（3；阳性临界值≥50%）用于后续分析。
CD3、CD4、CD8、FOXP3、CD20、CD79A和IGKC淋巴细胞浸润：无阳性细胞或少量分散阳性细胞（0），间质浸润<25%或核区稀疏分散阳性细胞（1），间质浸润25%～49%（2），浸润≥50%（3）。分为低浸润（0～1）和高浸润（2～3），或者低浸润（0～2）和高浸润（3）。
研究结果
Uppsala-Ⅰ和Uppsala-Ⅱ研究队列中性别、年龄、吸烟史、分期和组织学情况分布均衡。Uppsala-Ⅱ队列PS评分较低患者数量较多（P=0.040）。在Uppsala-Ⅰ和Uppsala-Ⅱ中发现，较长OS与较低分期（P =0.001和P <0.001）、较好PS评分（P <0.001）和较低增殖指数（P =0.027和P =0.005）显著相关。在Uppsala-Ⅰ和Uppsala-Ⅱ研究队列中，较年轻（P <0.001）和女性患者（P=0.028）也与较好生存获益相关。而组织学、吸烟史、ALK重排和EGFR突变都与OS无相关性。
淋巴细胞浸润与肿瘤细胞增殖较高和较好OS相关
使用CD20抗体（B细胞）、CD79A（B细胞和浆细胞）、IGKC（浆细胞）、CD3（T细胞）、CD8（细胞毒性T细胞）、CD4（T辅助细胞）和FOXP3（调节性T细胞）评估淋巴细胞浸润水平。研究显示了组织的CD20、CD79A和IGKC的高浸润率（图1）（IHC评分2～3），分别为24.6%、53.1%、29.7%。CD3、CD8、CD4和FOXP3阳性细胞相应的百分比分别为64.7%、50.4%、48.4%和24.4%。由于两研究队列之间的临床病理因素差异小，在随后的分析中合并了这两个队列（总数n=705）。
图1. 淋巴细胞浸润与OS的相关性
OS较好与淋巴细胞水平较高CD3（P =0.008）、CD8（P =0.004）、CD4（P =0.005）、CD20（P =0.042）、CD79A和IGKC（P<0.001）显著相关，但与FOXP3（P =0.060）相关性无统计学差异。当使用IHC评分0～2 vs.3时，也显示出显著相关性，表明研究结果不依赖于IHC评分方法。RNA水平研究也显示出淋巴细胞相关基因与OS的显著相关性。
PD-L1表达与T细胞和B细胞/浆细胞浸润相关
增殖和高水平的T细胞和B细胞/浆细胞似乎对淋巴细胞浸润影响OS至关重要，但免疫抑制因子的影响也可能很重要。在本研究中，两组队列中分别观察到PD-L1（膜表达）的阳性率，分别为34.1%和39.5%（临界值≥5%），或15.0%和21.6%（临界值≥50%）。PD-L1阳性与非腺癌组织学、高增殖和淋巴细胞水平较高相关。基于CD274明显阳性（FDR校正P<0.01）和斯皮尔曼等级相关系数≥0.4，CD274最常参与的生物学过程为“γ干扰素介导信号通路的调节”“炎症应答的调节”“细胞凋亡”和“细胞增殖调节”，这进一步支持了在原发肿瘤中，PD-L1阳性与炎症和免疫细胞的出现相关。
PD-L1与OS的相关性
研究未发现PD-L1阳性与OS的相关性（图2）。在合并的研究队列中，当根据组织学、性别、疾病分期、PS评分、增殖指数、年龄、ALK重排状态、EGFR突变状态或淋巴细胞浸润水平进行分层分析时，PD-L1也与OS无关。但是，在从不吸烟者中观察到PD-L1阳性与OS较短显著相关（对于5%和50%的临界值，分别为P=0.009和P=0.002）（图3）；而PD-L1与目前和曾经吸烟者的OS不相关。
图2. PD-L1与OS的相关性
图3. 从不吸烟亚组中PD-L1与OS的相关性
在PD-L1阴性肿瘤中，CD8阳性水平较高与OS较好显著相关。相反，在PD-L1阳性肿瘤中，当阳性率被定义为≥50%时，CD8与OS没有显著相关性（图4）。
图4. PD-L1影响CD8阳性水平与OS的相关性
研究继续评估了患者吸烟史和组织学亚型对CD8阳性T细胞浸润对预后的影响。与目前或曾经吸烟者相比，从不吸烟患者的CD8阳性T细胞浸润水平与预后无关（图5）。在腺癌中，CD8阳性T细胞浸润与较好预后显著相关（图6）。
图5. 吸烟史影响CD8阳性水平与OS相关性
图6. 组织学亚型影响CD8阳性水平与OS相关性
讨论和结论
在几种癌症类型中已证实了抗肿瘤免疫应答与预后的相关性。NSCLC中，CD4阳性T细胞和CD8阳性细胞毒性T细胞浸润与较好预后相关。FOXP3阳性调节性T细胞与较差预后相关，只有少数研究评估了B细胞或浆细胞相关的标志物。本研究显示，在NSCLC患者中T细胞和B细胞的高水平淋巴细胞浸润与预后较好相关。低水平的淋巴细胞浸润和高水平的增殖指数与预后最差相关。
总之，该研究发现在未使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者中，T细胞和B细胞/浆细胞浸润与更好预后相关，并且这种相关性在高度增殖肿瘤中更为明显。在未分层NSCLC患者中，PD-L1阳性与OS无关。但研究发现在从不吸烟者中PD-L1阳性与较短OS显著相关，这需要在更大研究队列中进一步验证。在50%临界值定义的PD-L1阳性亚组中，未观察到淋巴细胞浸润与预后的相关性，淋巴细胞对预后的影响也取决于患者的吸烟史和组织学亚型。如果淋巴细胞浸润可作为NSCLC的预后生物标志物，还应考虑增殖指数、PD-L1状态、吸烟史和组织学的影响。
原始出处：
Edlund K, Madjar K, Mattsson J S M et al. Prognostic Impact of tumor cell PD-L1 expression and immune cell infiltration in NSCLC[J]. J Thorac Oncol.2019 Jan 9.
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