Immunity：湖南大学涂海军团队发现肠神经元和肠平滑肌之间的GABA能信号传导促进先天免疫和肠道防御

神经系统对肠道内稳态和功能至关重要，但关于其对肠道免疫防御的影响仍存在疑问。

2023年7月11日，湖南大学涂海军团队在Immunity 在线发表题为“GABAergic signaling between enteric neurons and intestinal smooth muscle promotes innate immunity and gut defense in Caenorhabditis elegans”的研究论文，该研究通过筛选秀丽隐杆线虫的主要神经递质，发现γ-氨基丁酸(GABA)缺乏增加了线虫对致病性铜绿假单胞菌PA14感染的敏感性。肠神经元和肠平滑肌之间的GABA能信号通过PMK-1/p38依赖，但IIS/DAF-16-和DBL-1/TGF-β不依赖的途径促进肠道防御。

转录组学分析显示，神经肽FLP-6作用于肠道GABA能信号的下游。进一步的数据表明，FLP-6由肠平滑肌细胞表达和分泌，并作为肠上皮旁分泌分子发挥作用。FLP-6抑制了肠上皮中与PMK-1/p38通路平行并聚合的转录因子ZIP-10和KLF-1，这些转录因子在先天免疫和肠道防御中起作用。总的来说，这些发现表明肠神经元-肌肉-上皮轴在高等生物中可能是进化保守的。

哺乳动物肠道是具有重要生理功能的重要器官，包括食物消化、营养吸收、外源生物的感知和降解以及对病原体的保护。除上皮细胞外，肠内还存在大量免疫细胞，如先天淋巴样细胞、肠内胶质细胞、巨噬细胞和肥大细胞等，并包含与脊髓一样多神经元的神经网络。正常的胃肠道(GI)功能依赖于肠神经系统(ENS)和肠道内固有淋巴样细胞的高度协调反应，肠神经元可以与肠组织中的其他细胞建立功能性通讯。然而，肠道平滑肌细胞在致病性防御中的作用尚不清楚。

秀丽隐杆线虫(C. elegans)为探索病原体-宿主相互作用、宿主先天免疫和肠道防御的分子和细胞机制提供了强有力的遗传模型，秀丽隐杆线虫依赖于感知病原体来源的线索、刺激病原体回避行为和触发先天免疫来防御致病性细菌感染。秀丽隐杆线虫对不同病原体的宿主防御反应所需的几个信号通路是进化保守的，包括PMK-1/p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、胰岛素/IGF-1信号通路(IIS) DAF和DBL-1/转化生长因子(TGF)-β通路这些途径的激活会触发肠上皮细胞中溶菌酶、凝集素和抗菌肽等免疫效应器的表达，这些免疫效应器随后识别和消除入侵的病原体。

机理模式图（图源自Immunity）

神经系统在肠道内稳态和功能中起关键作用。然而，人们对神经递质是否以及如何调节肠道防御的理解并不完全清楚。与哺乳动物小鼠的大脑相比，秀丽隐杆线虫的神经系统相对简单，但它产生所有主要的神经递质及其相应的受体，所有这些都是由进化上保守的基因家族编码的。

该研究检测了主要神经递质在秀丽隐杆线虫肠道防御中的作用，发现肠道AVL / DVB神经元中的γ-氨基丁酸(GABA)通过特异性作用于肠肌(IM)的兴奋性GABA受体EXP-1并促进病原体抗性。该研究进一步鉴定了由IM细胞分泌的FMRFamide (Phe-Met-Arg-Phe-NH2)神经肽FLP-6，该肽将肠防御信号传递到肠道。转录程序ZIP-10和Kruppel- like factor 1 (KLF-1)作用于FLP-6的下游，并汇聚到PMK-1/p38通路以促进肠道防御。该研究揭示了一个由肠道AVL/DVB神经元、IM细胞和肠上皮细胞组成的解剖轴，它为功能性消化神经元-平滑肌-上皮单元提供了一个平台，用于维持生理条件下肠上皮屏障的稳态和完整性、肠道防御和肠道感染和疾病中的炎症反应。靶向消化神经元-平滑肌上皮可能是预防与病原体感染和炎症反应相关的胃肠道疾病的潜在策略。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00261-3#%20