Front Endocrinol：血脂异常与牙周炎的因果关系:单变量和多变量孟德尔随机化

牙周炎是一种由生态失调引起的慢性炎症性疾病。导致牙周软组织炎症，牙槽骨持续丢失，最终导致牙齿松动和脱落。根据中国第四次全国口腔健康调查数据，在三个年龄组中，35岁以上人群中有90%患有不同程度的牙周病，其中30%患有III期至IV期牙周炎。在全球范围内，重度牙周炎的比例为23.6%。已成为全球第六大流行疾病。因此，对牙周炎的危险因素进行干预是必要的，其中全身因素已越来越受到重视。大量的流行病学和实验证据已经证实，各种全身性疾病，如心血管疾病、糖尿病和呼吸系统疾病，在牙周炎的发生和发展中起着至关重要的作用。血脂异常是一种血浆中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或甘油三酯(TG)浓度升高、血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平低、或者是这些特征的组合。2008年的全球数据显示，约39%的成年人(25岁以上)总脂质胆固醇水平升高，其中欧洲的患病率最高。更重要的是，有证据表明，高脂质水平的患者全身炎症水平也会增加，这随后会增加患者患牙周炎的风险。

美国最近的一项全国性横断面研究发现，血脂异常对牙周炎有显著的直接影响，并通过糖化血红蛋白的间接途径与牙周炎相关。另一项针对女性的全国性队列研究也显示，LDL-C水平与牙周炎风险呈正相关，而HDL-C水平与牙周炎风险呈负相关。然而，在男性受试者中没有发现这种关联。在高脂血症合并牙周炎的情况下，患者的探诊深度(PD)和临床附着损失(CAL)与TG、TC和LDL-C水平呈正相关。另一项横断面研究也显示，慢性牙周炎患者感染区龈沟液中载脂蛋白B (apo B)水平高于健康区。众所周知，牙周炎和血脂异常有几个共同的危险因素，如糖尿病、年龄、肥胖、饮酒、吸烟等。尽管不同的研究结果相互矛盾，但仍有证据表明循环脂质特征与牙周炎之间可能存在关联。传统的流行病学研究受到这种混杂因素的影响，并受到反向因果关系的影响，因此很难将这些关联确定为因果关系。

孟德尔随机化是一种基于全基因组关联研究(GWAS)数据的分析方法。它结合了孟德尔分离定律和工具变量方法。前者意味着位于亲本同源染色体上的等位基因将在减数分裂时分离，并可以随机分配给后代。该过程的自然随机性可以模拟随机对照研究(RCT)，类似于随机化效应。后者可以利用单核苷酸多态性(s NPs)和单核苷酸多态性(s NPs)在未知混杂因素存在的情况下对所有变量(IVs)进行分析，利用snp和结果的影响来模拟“暴露-结果”之间的因果关系。核磁共振可以克服传统流行病学研究的局限性，这就是为什么我们使用核磁共振来研究疾病的相关性。

在本试验中选择HDL-C、LDL-C和TG作为暴露点是基于它们在血脂异常筛查指南中的广泛应用。低密度脂蛋白在血液中有效地运输大部分胆固醇，而高密度脂蛋白在使胆固醇从外周组织反向运输到肝脏中起关键作用。这两种脂蛋白对血浆胆固醇水平有相当大的影响。

此外，载脂蛋白A1(以其对动脉粥样硬化的保护作用和脂质代谢的调节作用而闻名)和载脂蛋白B(包含所有致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒)也被认为是必要的额外暴露。为了探讨五种循环脂质特征(载脂蛋白A1、载脂蛋白B、HDL-C、LDL-C和TG)与牙周炎风险之间的因果关系，本研究使用英国生物银行(UKB) (RRID: SCR_012815)和牙科终点(GLIDE)联盟的GeneLifestyle相互作用数据进行了一项双样本单变量和多变量MR研究。每个特征独立评估牙周炎风险。

方法:经过不同的筛选过程，使用来自UK Biobank的两组循环脂质特征作为暴露数据，包括5个循环脂质特征。牙周炎队列从GeneLifestyle interaction in Dental Endpoints (GLIDE)联盟中选择作为结果数据。在单变量MR中，反方差加权(IVW)与其他六种分析方法联合使用来评估因果关系。采用Cochran Q检验、IGX2统计量、MR-PRESSO和MR-Egger截距来量化异质性和多效性。多变量MR- ivw (mvm - ivw)和mvm -鲁棒性是多MR分析的主要分析方法。

结果:IVW估计显示，遗传预测的载脂蛋白A1 (apo A1)[比值比(OR)=1.158, 95%可信区间(CI)= 1.007-1.331, p值=0.040]与牙周炎的风险有潜在关联，但结果的统计效力较低。多变量磁共振分析未显示载脂蛋白A1与牙周炎之间有任何显著的因果关系(OR=0.72, 95% CI= 0.36-1.41, p值=0.34)。在验证队列中，载脂蛋白A1与牙周炎之间也没有显著的因果关系(OR=1.079, 95% CI= 0.903-1.290, p值=0.401)。同时，遗传预测的载脂蛋白B (apo B)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)与牙周炎发病风险无显著相关性(p值均>0.05)。

用于每个变量的GWAS联盟的特征

孟德尔随机化设计方案图及单变量和多变量孟德尔随机化分析流程图。孟德尔随机化要求有效的遗传工具变异满足三个假设。连续的线条表示在MR分析中保持的关系。虚线描述了不应该存在以满足第二个和第三个假设的关联。单核苷酸多态性;GWAS，全基因组关联研究;UKB，英国生物银行;GLIDE, GeneLifestyle在牙科端点的相互作用;载脂蛋白A1;载脂蛋白B;HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇;TG,甘油三酸酯。

循环脂质特征与牙周炎的单变量MR结果。红点表示使用MR分析的估计值，黑条表示估计值的95%置信区间。OR>1表示风险增加，OR <1表示风险降低。p值<0.05但大于Bonferroni校正显著性水平(0.05/5 = 0.01)的结果被认为是提示关联。SNP，单核苷酸多态性;OR，优势比;CI，置信区间;IVW，方差逆加权;BWMR，贝叶斯加权孟德尔随机化;高密度脂蛋白胆固醇;LDL-胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇。* p值<0.05但大于Bonferroni校正显著性水平(0.05/5=0.01)的结果视为提示关联。

验证队列中循环脂质特征和牙周炎的单变量MR结果。红点表示使用MR分析的估计值，黑条表示估计值的95%置信区间。OR>1表示风险增加，OR <1表示风险降低。SNP，单核苷酸多态性;OR，优势比;CI，置信区间;IVW，方差逆加权;BWMR，贝叶斯加权孟德尔随机化;HDL-胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇;LDL-胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇。

循环脂质特征与牙周炎的多变量磁共振结果。红点表示使用MR分析的估计值，黑条表示估计值的95%置信区间。OR>1表示风险增加，OR <1表示风险降低。SNP，单核苷酸多态性;OR，优势比;CI，置信区间;IVW，方差逆加权;HDL-胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇;LDL-胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇。

结论:磁共振分析无法为这五种循环脂质特征对牙周炎的影响提供遗传证据。然而，由于研究的局限性，需要更广泛的研究，包括更全面的循环脂质谱和牙周炎数据。

原始出处：

Hu G,  Song C,  Yang Y,Causal relationship between circulating lipid traits and periodontitis: univariable and multivariable Mendelian randomization.Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14