Lancet呼吸子刊：陆舜团队显示KRAS抑制剂格舒瑞昔能使90%肺癌患者肿瘤缩小
2024-06-23 医学新视点 医学新视点 发表于威斯康星
格舒瑞昔的2期试验结果，表明对于既往接受过治疗的KRASG12C突变NSCLC患者，使用格舒瑞昔可达到较高的缓解率、较长的缓解时间且安全性可控。
KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见的驱动基因突变之一。KRAS曾一度被认为是一个“难以成药”的靶点，但随着KRAS抑制剂sotorasib和adagrasib在2021年和2022年相继获得美国FDA获批用于治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者，靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法成为备受关注的临床研究方向之一。
在中国，约有5%的局部晚期或转移性NSCLC患者存在KRASG12C突变，携带此基因突变的患者一般疾病进展较快，预后不佳。过去，这类患者治疗方案通常参照无驱动基因的晚期NSCLC的治疗方案，一线治疗以含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂为主，二线治疗主要为多西他赛单药化疗，但效果相对有限。因此，针对携带KRASG12C突变的NSCLC患者，迫切需要更有效且安全的治疗手段。目前，中国尚未有KRASG12C抑制剂获批上市，期待早日有相关药物上市，使患者可获得更多治疗选择，改善他们的预后和生活质量。
格舒瑞昔（garsorasib）是由益方生物自主研发的KRASG12C突变抑制剂，此前发表于Journal of Thoracic Oncology的1期研究结果显示，格舒瑞昔在KRASG12C突变NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性。
近日，《柳叶刀-呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）发表了格舒瑞昔的2期试验结果，表明对于既往接受过治疗的KRASG12C突变NSCLC患者，使用格舒瑞昔可达到较高的缓解率、较长的缓解时间且安全性可控。
截图来源：The Lancet Respiratory Medicine
本次的试验是一项开放标签、多中心、2期关键性注册单臂研究，入选标准主要为KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，既往接受过含铂双药化疗和抗PD-L1治疗后出现疾病进展或不耐受。这些患者充分代表了治疗过程中需求较高的二线及以上的患者人群，因为他们面临较大的治疗挑战和限制。本次试验的主要终点是由盲态独立审查委员会评估根据 RECIST v1.1评估的客观缓解率，保证了评估的客观性和公正性，另外本次试验的样本量也增加至123例，使研究结果更加具有可靠性和代表性。
这项2期、多中心、单臂、开放标签的研究纳入中国43家医院的123例NSCLC患者，这些患者均存在KRASG12C突变，既往接受过含铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗。所有患者均接受600 mg，每天两次的格舒瑞昔治疗，以盲态独立审查委员会（IRC）评估的ORR作为主要研究终点。截止到2023年11月17日，中位随访时间为7.9个月，中位持续治疗时间为6.2个月。67%（82/123）的患者终止治疗，终止原因主要是患者病情发生进展。
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疾病控制率（DCR）为89%（109/123）； -
研究人员观察到90%（105/117，6例患者基线后未接受任何肿瘤评估）患者肿瘤较基线有所缩小； -
在61例缓解患者的从启动治疗到实现缓解的中位时间（TTR）为1.4个月，中位持续缓解时间（DOR）为12.8个月，第12个月时DOR率预估为53%； -
中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，6个月和12个月的PFS率分别预估为55%和35%； -
中位总生存期（OS）尚未成熟，但6个月和12个月时OS率预估为82%和57%。
安全性方面，95%（117/123）的患者报告了治疗相关不良事件，其中50%（61/123）为3级及以上不良事件，以肝脏和胃肠道事件为主。未发现新的安全性信号，大多数不良事件均得到良好的控制。
结合之前公布的79例患者的1期试验中ORR 40.5%等数据，进一步验证了格舒瑞昔在这一患者群体中的有效性，表明格舒瑞昔的治疗效果具有较好的重现性和稳健性，为晚期KRASG12C突变NSCLC患者带来了新的治疗希望。
研究者认为，本研究提供了目前“最大规模”接受KRASG12C抑制剂治疗的亚洲NSCLC患者数据，IRC评估的ORR为50%，达到了预先设定的ORR目标，且分别在90%和89%的患者中观察到肿瘤缩小和疾病控制率。格舒瑞昔能够更有效地持续抑制KRASG12C靶点，相比于同类KRAS抑制剂，格舒瑞昔在疗效方面表现出更高的ORR。此外，这种优势在持续缓解期（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面也体现出更为持久的长期获益趋势，为患者带来更长久的治疗效果和生存益处。其次，格舒瑞昔的单次用药剂量较小，这对晚期肿瘤患者的吞咽顺应性更好，同时胃肠道副反应较低。此外，患者未出现心脏或间质性肺病等重要风险信号，进一步证实了其在安全性上的优势。
专家简介
陆舜 教授
主任医师，上海交通大学博士生导师，二级教授
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委。作为负责人主持中国科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；中国国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目；中国国家新药创新重大专项等；获得中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市科技进步一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海交通大学校长奖; 2021年获“药明康德生命化学研究奖”， 2024年获“DIA全球卓越奖”， 2024年获得仁心医者·上海市杰出专科医师奖。
参考资料
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