Nature：染色质重塑驱动心力衰竭中的免疫细胞-成纤维细胞相互作用

慢性炎症和组织纤维化是生物体在多种病理状态下的常见反应，它们往往会导致器官功能的进一步恶化。然而，调控慢性炎症和纤维化之间相互作用的分子机制尚不完全清楚。在许多患病器官中，压力诱导的基因表达变化会推动细胞状态的不适应性转变，同时也加剧了不同细胞区室之间的病理性相互作用。这种现象在多种组织和器官中被观察到，包括肺、肝、肾脏和心脏，并且在多种癌症的进展过程中也发挥了重要作用。具体来说，慢性成纤维细胞的激活被认为会加重这些器官的功能障碍。然而，尽管成纤维细胞的激活在疾病发展中扮演着重要角色，促使其发生转录激活的压力感知机制依然不为人知。

在本研究中，我们证明了通过特异性删除渗入的Cx3cr1+巨噬细胞中的转录共激活因子Brd4，可以有效改善小鼠的心力衰竭症状，并显著抑制成纤维细胞的活化。这项发现提示，Cx3cr1+巨噬细胞中的Brd4在心脏疾病进程中扮演了关键角色，Brd4可能通过促进成纤维细胞的活化进而推动心脏功能的进一步恶化。此外，通过对单细胞层面染色质可及性和体内BRD4占位情况的深入分析，我们在Cx3cr1+细胞中发现了一个靠近白细胞介素-1β（IL-1β，由Il1b基因编码）的大型增强子区域。该区域在心脏组织受损的情况下被高度活化，进一步实验表明该增强子与Il1b的表达密切相关。

为了验证这个观察，我们采用CRISPR技术对该增强子进行了系列删除实验，发现其中存在特定的压力依赖性调控元件，控制着Il1b基因的表达水平。更进一步地，在体外实验中，分泌的IL-1β能够激活人心脏成纤维细胞中的RELA依赖性增强子（RELA也被称为p65）作用于靠近转录因子MEOX1的区域，最终导致成纤维细胞产生促纤维化的反应。这一机制的发现清楚地表明，在心脏损伤的背景下，巨噬细胞释放的IL-1β能够通过作用于成纤维细胞，诱导其转录状态的改变，使其进入促纤维化的病理状态。

在体内模型中，通过抗体介导的IL-1β中和可以显著改善因心力衰竭所导致的心脏功能衰退，同时降低心脏组织中的纤维化程度。进一步的实验表明，无论是通过系统性IL-1β抑制，还是在特异性Cx3cr1+细胞中靶向删除Il1b基因，都能够有效地阻断因压力诱导的Meox1表达，并抑制成纤维细胞的活化。这些发现不仅揭示了BRD4依赖的免疫细胞与成纤维细胞之间的相互作用机制，还说明了IL-1β在炎症驱动的促纤维化细胞状态中的关键角色。

总的来说，本研究阐明了在心脏疾病和其他伴有组织重塑的慢性炎症疾病中，特定免疫细胞亚群（如Cx3cr1+巨噬细胞）通过IL-1β对成纤维细胞的激活作用。特别是我们揭示了BRD4依赖的调控机制如何通过跨细胞类型的信号传导，诱导成纤维细胞进入促纤维化状态。该发现为心脏疾病及其他慢性炎症性疾病的治疗策略提供了新思路，支持通过调节特定的免疫-成纤维细胞通路，阻断或逆转器官纤维化的发生。这一研究成果表明，靶向IL-1β或其信号传导途径可以成为缓解组织纤维化、改善器官功能的重要干预措施，不仅有助于更好地理解炎症和纤维化之间的相互作用，还为临床提供了潜在的治疗靶点。

原始出处：

Alexanian M, Padmanabhan A, Nishino T, Travers JG, Ye L, Pelonero A, Lee CY, Sadagopan N, Huang Y, Auclair K, Zhu A, An Y, Ekstrand CA, Martinez C, Teran BG, Flanigan WR, Kim CK, Lumbao-Conradson K, Gardner Z, Li L, Costa MW, Jain R, Charo I, Combes AJ, Haldar SM, Pollard KS, Vagnozzi RJ, McKinsey TA, Przytycki PF, Srivastava D. Chromatin remodelling drives immune cell-fibroblast communication in heart failure. Nature. 2024 Oct 23. doi: 10.1038/s41586-024-08085-6. Epub ahead of print. PMID: 39443808.