Circulation：PAI-1调控心肌细胞TGF-β信号及心脏纤维化
2017-06-09 MedSci MedSci原创
纤维化是压力性组织重塑和基质增生的病理结果。高水平纤溶酶原激活物抑制剂I型（PAI-1）已在多器官系统被证实与纤维化相关。然而，与此矛盾的是，在小鼠研究中，PAI-1的基因纯合缺陷会引起自发性年龄依赖性心脏选择性纤维化。本研究揭示了PAI-1在心肌受损后调控心肌纤维化和心脏转录因子的信号网络的新机制。
纤维化是压力性组织重塑和基质增生的病理结果。高水平纤溶酶原激活物抑制剂I型（PAI-1）已在多器官系统被证实与纤维化相关。然而，与此矛盾的是，在小鼠研究中，PAI-1的基因纯合缺陷会引起自发性年龄依赖性心脏选择性纤维化。本研究揭示了PAI-1在心肌受损后调控心肌纤维化和心脏转录因子的信号网络的新机制。
本研究通过后期增加MRI对SERPINE-1基因纯合突变患者的心脏纤维化进行评估。通过渗透微量滴剂的盐水或血管紧张素II（AngII）的皮下输注建立小鼠心脏损伤模型，并对其血压、心功能、纤维化、细胞凋亡和转录组进行分析评估。本研究还对分离的小鼠原代心室肌细胞的纤维化相关信号通路进行了评估。
研究结果显示，在两个SERPINE-1基因纯合突变导致PAI-1完全缺乏的健康人中检测到心脏纤维化。对PAI-1-/-幼鼠给予AngII治疗可以引起心肌肥大和纤维化，并伴有心肌细胞凋亡的增加和反应性纤维化。尽管AngII致高血压在PAI-1-/-小鼠中不敏感，但其加速了心肌的肥大。另外，研究发现心室肌细胞是心脏TGF-β的主要来源，并且PAI-1在心肌损伤过程中可以调控TGF-β的合成。通过对AngII治疗后心室RNA的转录组进行分析，证实PAI-1的缺陷能使TGF-β信号通路及其靶信号的显着增强。
在哺乳动物中，PAI-1是心脏纤维化的重要抑制因子，并作为TGF-β信号通路的调控开关调控心脏纤维化的发生。
原始出处：
Panagiotis.F et al.PAI-1
Controls Cardiomyocyte TGF-β and Cardiac Fibrosis.Circulation.2017 June 6. Doi:https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028145
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