黏多糖贮积症II型：症状与体征、病因、流行病学、诊断和治疗

黏多糖贮积症II型（mucopolysaccharidosis type Ⅱ），本型也称汉特（Hunter）综合征，最早由Hunter（1917）描述。Mekusick（1965）将其分类为黏多糖贮积症Ⅱ型，属于伴性隐性遗传，患病者均为男性，病人的母亲是携带者但不发病。

粘多糖贮积症 II 型 (MPS II) 是一种罕见的溶酶体先天性代谢错误，会影响身体的每个器官。尽管发病年龄、疾病严重程度和疾病进展速度差异很大，但与 MPS II 相关的初始症状和发现通常在 2 至 4 岁的儿童中变得明显。 MPS II 的表现可能包括非炎症性关节僵硬，以及相关的运动受限；面部特征变粗，包括嘴唇、舌头（巨舌）和鼻孔变厚。受影响的儿童还可能有异常大的头部（大头畸形）、短颈和宽胸、延迟牙齿萌出、进行性听力丧失、肝脏和脾脏肿大（肝脾肿大）、心脏瓣膜疾病和进行性生长迟缓导致身材矮小。两种相对不同的临床形式的 MPS II 已得到认可。在该疾病的非神经病形式（以前定义为缓慢进展的较轻形式）中，智力可能正常或仅轻微受损。在该疾病的神经病形式（以前称为早期进行性更严重的形式）中，智力障碍可能在患者的早期生活中很明显。

MPS II 是一种 X 连锁遗传病，主要影响男性；尽管也描述了一些雌性，并且是由调节艾杜糖醛酸 2-硫酸酯酶产生的 IDS 基因的变化（突变）引起的。这种酶是分解体内产生的复合糖（称为糖胺聚糖）所必需的。

一、一般介绍

MPS II 是称为粘多糖贮积症的七种遗传性代谢疾病之一，而粘多糖贮积症又是溶酶体贮积症的一部分。 溶酶体作为细胞内的主要消化单位发挥作用。 溶酶体中的酶分解或消化特定的营养物质，例如某些碳水化合物和脂肪。 在患有 MPS 疾病（包括 MPS II）的个体中，溶酶体酶的缺乏或功能不正常会导致某些复杂碳水化合物（粘多糖，也称为糖胺聚糖）在各种组织（例如骨骼、关节、大脑、脊柱）内的细胞中异常积累 脐带、心脏、脾脏或肝脏。

二、症状与体征

在这种疾病的神经病形式中，身体和精神发育在 2-4 岁时达到顶峰，随后恶化。约从2岁开始即出现发育落后、骨骼及面容呈轻度胡勒综合征，但较轻，发生较晚，进展也较慢。反复上呼吸道感染、慢性流鼻涕、听力障碍、肝脏和脾脏肿大、腹股沟和腹部疝、关节僵硬和多发性发育不良、腕部肌腱受压（腕管综合征）和关节僵硬，可导致减少这种形式的 MPS II 通常会出现手部功能、生长障碍和瓣膜病。面部特征变粗，鼻孔、嘴唇和舌头变厚，通常发生在 2 至 4 岁之间。脑积水（脑腔深处的液体积聚）通常在 4 岁后以这种形式的 MPS II 出现。皮肤厚、脖子短、牙齿间距大、不同程度的听力损失也很常见。手臂或后胸壁结节性皮肤病变、超高弓足（pes cavus）和腹泻也可能发生。

肺动脉高压和冠状动脉梗死也很多见。常有心脏扩大并伴有收缩期和舒张期杂音。重型者智力不全较明显。

由于在其他 MPS 中，角膜混浊和颈椎压迫（在其他 MPS 中很常见）在 MPSII 中不太常见。

在 MPS II 的非神经病形式中，精神功能通常是正常的，而全身并发症相似，尽管有时严重程度有所降低。

三、病因

负责 MPS II 的基因被称为艾杜糖醛酸 2-硫酸酯酶 (IDS) 基因。在许多 MPS II 患者中，疾病是由 IDS 基因中相对较小的变化（例如，某些错义或无义突变）或影响基因功能的遗传物质的缺失或插入（例如，单碱基缺失或插入）引起的.不太常见的是，MPS II 可能是由 IDS 基因的完全缺失或主要结构变化引起的，与神经元疾病有关。基因的不同突变或结构变化解释了与疾病相关的症状和发现的广泛变异性（即神经元病和非神经元病类型）。

IDS基因负责产生溶酶体酶艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶。该酶的缺乏导致某些复合碳水化合物（糖胺聚糖，也称为粘多糖）在身体各种组织的细胞内异常积累。

MPS II 是一种 X 连锁隐性遗传病。 X连锁遗传疾病是由母亲遗传的X染色体上的异常基因引起的疾病，主要表现在男性身上。在其中一条 X 染色体上存在基因改变的女性是该疾病的携带者。携带者女性通常不会出现症状，因为女性有两条 X 染色体，只有一条携带改变的基因。男性有一条从母亲那里遗传的 X 染色体，如果男性遗传了一条包含改变基因的 X 染色体，他就会患上这种疾病。

X 连锁疾病的女性携带者每次怀孕有 25% 的机会生出像自己一样的携带者女儿，有 25% 的机会生出非携带者女儿，有 25% 的机会生出患有该疾病的儿子，以及25% 的几率有一个未受影响的儿子。

如果患有 X 连锁疾病的男性能够繁殖，他会将改变的基因传递给他所有将成为携带者的女儿。男性不能将 X 连锁基因传递给他的儿子，因为男性总是将 Y 染色体而不是 X 染色体传递给男性后代。

四、流行病学

MPS II 通常只影响男性，症状在大约 2-4 岁时变得明显。 这种疾病发生在大约 100,000 分之一到 170,000 名男性新生儿中。 由于父亲遗传的 X 染色体的选择性失活，已经描述了一些受影响的女性。

五、鉴别诊断

有许多类型的粘多糖贮积症具有相似的症状。 （有关更多信息，请在罕见病数据库中选择“粘多糖病”作为您的搜索词。）

粘脂贮积症、甘露糖苷贮积症和多发性硫酸酯酶缺乏症是类似的疾病家族，其产生的症状与粘多糖贮积症的症状非常相似

六、诊断

MPS II的体征和症状差异很大，因此仅通过体检不能做出诊断。 诊断需要记录血液或皮肤细胞中艾杜糖酸 2-硫酸酯酶活性降低或缺失。 尿液中糖胺聚糖的简单测定可能有助于筛查潜在的阳性患者。 MPSII 疾病患者在尿液中积聚肝素和硫酸皮肤素。

IDS基因突变的分子遗传学检测可用于确诊。 通过测试其他硫酸酯酶来排除多种硫酸酯酶缺乏症总是很重要的。

此型又可分为两个亚型：MPSⅡ-A为重型，智力不全较重，多在15岁前死亡；MPSⅡ-B为轻型，智力正常，寿命较长，可存活到40岁以上。

七、治疗

2006 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了一种酶替代疗法艾杜硫酶 (Elaprase) 作为 MPS II 的治疗方法。该药物由 Shire 赞助。

2020年9月9日，北海康成宣布，其用于治疗黏多糖贮积症Ⅱ型（以下称MPSⅡ，又称亨特综合征）的长期酶替代治疗药物海芮思（Hunterase®）（艾度硫酸酯酶ß注射液）获得中国国家药品监督管理局上市批准。

MPS II 的其他治疗是对症治疗和支持治疗。这些管理干预通常包括发展、职业和物理治疗。疝气和关节挛缩可以通过手术矫正。扁桃体切除术和腺样体切除术（手术切除扁桃体和腺样体）可用于缓解呼吸和吞咽问题。正压通气（CPAP 或气管切开术）可用于施加温和的气压以保持气道畅通以缓解呼吸问题。腕管松解术可以治疗腕管综合征。手术植入心室分流器可用于治疗可能的脑积水。可以开出助听器来治疗听力损失。发展、物理和职业治疗可能会有所帮助。

建议有 MPS II 孩子的家庭进行遗传咨询。

一些新的基因治疗等措施也正在推进，见：JR-141用于黏多糖贮积症II型全球3期临床试验取得进展

八、预后

本型临床症状与Ⅰ型相似，但较轻，病变进展较慢。初生时多正常，重型多在15岁前死亡，轻型多能存活到中年，死亡原因为充血性心力衰竭或心肌梗死。如果积极治疗，预后会好很多。

九、罕见病信息登记

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参考资料：

黏多糖贮积症Ⅱ型临床诊断与治疗专家共识