Small:具有级联催化ROS清除能力的单原子催化剂Cu₁-N₄ ISACs激活PPAR信号通路改善特应性皮炎

2025-01-26 BioMed科技 BioMed科技 发表于陕西省

施剑林等团队开发单原子催化剂 Cu1-N4 ISAC 治疗特应性皮炎。其具备级联清除活性氧能力,可激活 PPAR 信号减轻炎症,动物实验效果良好且安全性高,为相关病症治疗提供新思路。

近日,施剑林院士/逯向雨、李斌/蒯仂、董海清团队Small期刊发表题为“Single-Atom Catalysts with Isolated Cu1-N4 Sites for Atopic Dermatitis Cascade Catalytic Therapy via Activating PPAR Signaling”的研究论文。该研究基于将级联催化应用于特应性皮炎治疗,开发出新型单原子催化剂Cu1-N1 ISAC,不仅具有级联的活性氧(ROS)清除能力,而且能通过激活PPAR信号来减少炎症和抑制ROS产生,从而有效的治疗特应性皮炎。

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特应性皮炎(AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,其特征是顽固性瘙痒和皮肤屏障功能障碍。成年人AD患病率在4.4%至16.1%之间,在儿童中高达20%,造成的疾病负担在非致命皮肤病中排名第一。ROS水平升高是导致AD病程迁延的重要原因,因此清除ROS是AD的关键治疗目标。

通常,生物体可以使用各种抗氧化酶清除ROS,如超氧化物歧化酶(SOD,作为对抗ROS的第一道防线,是保护细胞免受有毒超氧自由基侵害和调节炎症反应的关键酶)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和抗坏血酸过氧化物酶(APx)。然而由于长时间的氧化应激,AD病变中的抗氧化酶水平降低。基于抗氧化催化剂的广泛报道和其在皮肤病治疗中应用的有限性,研究团队设计了一种具有孤立Cu1-N4位点的单原子催化剂Cu1-N4 ISAC。Cu1-N4 ISACs具有优异的类SOD、GPx和APx活性,能够将O2转化为H2O2,然后转化为无毒的H2O,从而保护角质形成细胞免受氧化应激损伤(图1)。体内实验表明,Cu1-N4 ISACs比临床一线治疗药物哈西奈德溶液(HS)能更有效治疗AD。

值得注意的是,开发了两种新的实验方法,直接证明了SOD-GPx和SOD-APx的级联催化活性。

此外,转录组测序和生物信息学分析表明,Cu1-N4 ISACs通过激活PPAR信号来减少炎症和抑制ROS的产生,而PPAR信号在AD中异常减少。因此,制备的纳米催化药物为缓解AD提供了一种替代方案,并有可能作为PPAR激动剂治疗类似疾病。

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图1.Cu1-N4 ISACs通过级联ROS清除治疗特应性皮炎(AD)的示意图

【文章要点】

(1)材料的构建与表征:

通过将铜基金属有机骨架(Cu-MOFs)热解制备Cu1-N4 ISACs。具体而言,通过在Zn2+和2-甲基咪唑的组装过程中引入Cu2+来合成Cu-MOFs。随后,在N2气氛下的高温热解导致Zn2+蒸发,Cu-MOFs被热活化成具有Cu-N配位结构的催化剂。过量的Cu团簇通过酸洗处理去除,最终获得Cu1-N4 ISACs。

成功制备的Cu1-NISAC具有均匀、非晶态的特性。其中,Cu在Cu1-N4 ISACs中都以单原子的形式存在,且与四个N配位,Cu-N键长为1.9 Å。

(2)Cu1-N4 ISAC的O2/H2O2级联清除性能验证:

采用WST-8比色分析表明Cu1-N4 ISACs具有优异的类SOD活性,能催化O2清除,超过了先前报道的抗氧化纳米材料如超小铂纳米酶。此外,Cu1-N4 ISAC还具有类GPx和APx活性,促进H2O2转化为H2O。随后,通过实验检测在GSH和ASA存在下的H2O2(由Cu1-N4 ISACs歧化催化O2产生)清除,验证了Cu1-N4 ISACs的的级联催化能力,即Cu1-N4 ISACs通过级联反应清除ROS,从O2开始,逐渐转化为H2O2,最后转化为H2O。

(3)Cu1-N4 ISACs的细胞层面有效性:

应用HaCaT细胞模型,在体外模拟AD炎症状态,证明了Cu1-N4 ISACs可以有效保护角质形成细胞免受氧化应激损伤。

(4)Cu1-N4 ISACs的动物层面有效性:

建立AD样小鼠模型,在AD小鼠模型中,施用Cu1-N4 ISACs比临床一线用药哈西奈德溶液(HS)更有效地减轻表皮增厚、角化过度、角化不全、炎症浸润、皮肤水肿和瘙痒的症状。

此外,与HS组相比,Cu1-N4 ISACs 治疗在实验期间小鼠没有显著降低体重,同时在小鼠的主要代谢器官(肝脏、肾脏和脾脏)的组织学特征中没有发现明显的安全问题,这说明Cu1-N4 ISACs具有良好的生物安全性。

(5)治疗机制分析:Cu1-N4 ISACs通过激活PPAR信号通路清除ROS

当小鼠发生AD病变时,病灶部位的一系列抗氧化基因(Sod2Gpx4Cat)表达显著降低,Cu1-N4 ISACs的施用能逆转这些抗氧化基因得表达缺陷,而HS给药组中这些基因表达水平增加不太明显,表明Cu1-N4 ISACs在AD疾病进展中具有抗氧化作用。

通过Pearson相关性分析发现PPAR信号通路与Cu1-N4 ISACs给药后的ROS清除显著相关,进一步结合实验确定了PPAR信号通路在Cu1-N4 ISACs治疗后被激活。在AD中,ROS过量产生会抑制PPAR信号通路,施用Cu1-N4 ISACs通过激活PPARα和PPARβ/δ,来激活PPAR信号通路,从而促进ROS的级联清除和炎症减轻。

总之,新型单原子催化剂Cu1-N4 ISACs为特应性皮炎提供了安全有效的级联催化治疗范式。同时,本研究发现催化药物有可能作为PPAR激动剂治疗各种类似疾病。

原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202407365

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