Connexin可能在香烟烟雾引起的肺动脉高压中起关键作用

自 1973 年以来，肺动脉高压 (PH) 被定义为静息时平均肺动脉压 (mPAP) 升高≥ 25 mmHg。2018年，在第六届世界肺动脉高压研讨会（WSPH）上提出重新考虑PH的血流动力学定义，将PH重新定义为存在mPAP > 20 mmHg并伴有肺血管阻力（PVR）≥3 Wood Units（ WU）。PH 是一种常见疾病，据报道，全世界约有 1% 的成年人患有此病。它是一种破坏性疾病，会导致肺血管阻力逐渐发展，导致右心衰竭并最终死亡。PH是一种发病年龄早、潜在机制复杂的难治性疾病。由于这些原因，这种疾病作为世界范围内的研究课题引起了广泛的关注。PH 的特点是肺血管收缩和血管重塑。然而，目前的治疗仍侧重于血管舒张和长期补氧，未能阻止或逆转作为该疾病关键特征的持续血管重塑。

先前的研究已经证实，长期接触香烟烟雾 (CS) 是 PH 进展的重要危险因素。此外，一些研究表明，导致肺血管重构导致 PH 的初始事件可能是暴露于 CS 引起的肺血管内皮功能障碍。有趣的是，据报道，肺功能正常的年轻吸烟者存在血管内皮功能障碍。维持内皮细胞 (EC) 的功能完整性需要通过不同机制协调单个细胞之间的活动，其中与间隙连接相关的机制尤为重要 。间隙连接是结构上包含连接蛋白 (Cxs) 的细胞间通道，对于传输细胞信号至关重要。已经证明 Cx37、Cx40、Cx43 和 Cx45 在整个血管系统中表达。Cx 介导的细胞间通讯被认为在肺血管收缩和血管重塑中发挥重要作用。近年来，一些研究表明 Cxs 与 CS 诱导的内皮功能障碍有关。然而，尚未研究 Cx 与 CS 诱导的 PH 发展之间的关系。

Cx 在 CS 诱导的 PH 中的潜在作用

NO-sGC-cGMP 信号通路

暴露于 CS 可能会通过 NO-sGC-cGMP 信号通路降低 Cx43 的表达。已知该途径在肺血管生理学和病理生理学中起关键作用。众所周知，NO 是一种有效的肺血管扩张剂，可以激活可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)。sGC 由一个大亚基 (α) 和一个小的血红素结合亚基 (β) 组成；已检测到这两个亚基的几种异构体（称为 α1、α2、β1 和 β2）。NO 通过 sGC 的 β1 亚基与血红素结合，产生环状鸟苷一磷酸 (cGMP) 。许多研究表明，cGMP 不仅是平滑肌收缩的重要调节剂，也是平滑肌对慢性增殖信号反应的重要调节剂。

NO-sGC-cGMP 信号通路。PAEC 产生的 NO 可以与 PASMC 中与 sGC 结合的血红素结合，从而产生 cGMP。暴露于 CS 会下调 sGC 亚基，从而导致 cGMP 产生减少。cGMP 降低导致 c-jun 的表达和磷酸化水平降低，导致 Cx43 表达降低，最终导致内皮功能障碍和间隙连接通讯减少。

Ang II – PKC 信号通路

暴露于 CS 可能会通过增加 Ang II 的产生来增加 Cx43 的表达。糜蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，主要存在于肥大细胞的分泌颗粒中；这种酶被认为与血管疾病有关。与血管紧张素转换酶 (ACE) 类似，糜酶催化血管紧张素 I (Ang I) 生成 Ang II。在人类中，动脉中超过 60% 的 Ang II 和心脏中超过 80% 的 Ang II 似乎是通过食糜酶的作用形成的，而食糜酶依赖性 Ang II 可能在其功能中发挥重要作用。

Ang II-PKC 信号通路。长期暴露于 CS 会增加糜酶的活性和表达，从而导致 Ang II 产生增加。增加的 Ang II 激活 AT1 受体，进而通过 G 蛋白途径激活 PKC，最终上调 Cx43 的表达。上调 Cx43 表达一方面促进 MEK/ERK 信号传导从而促进 OPN 和 PCNA 表达，另一方面增加 PAECs 向 PASMCs 传递的增殖和分化信号，从而导致 PASMCs 的增殖和迁移，最终导致肺血管重塑。

总结和未来方向

慢性接触 CS 是 PH 组 3 的一个已知和基本危险因素。然而，吸烟仍然很普遍，而且很难戒掉。目前对 PH 组 3 的治疗仍侧重于血管扩张和长期补氧，未能阻止或逆转持续的血管重塑。因此，吸烟者继续表现出 PH 和死亡风险增加。最近的研究表明，暴露于 CS 引起的肺血管内皮功能障碍可能是 PH 自然史中的初始事件。因此，如果可以靶向由 CS 引起的内皮功能障碍，则有可能在代偿期预防 PH 的发展。

参考文献：

Qin X, Gao A, Hou X, Xu X, Chen L, Sun L, Hao Y, Shi Y. Connexins may play a critical role in cigarette smoke-induced pulmonary hypertension. Arch Toxicol. 2022 Mar 27. doi: 10.1007/s00204-022-03274-6. Epub ahead of print. PMID: 35344070.