[专家论点]乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗研究进展
2012-07-06 庄云芳 上海交大瑞金医院
肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群。肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，以病情重、进展快、治疗难、费用高、病死率高为特征，是严重危害我国国民身体健康的疾病之一。近年来，随着对肝衰竭的研究不断深入，
肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群。肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，以病情重、进展快、治疗难、费用高、病死率高为特征，是严重危害我国国民身体健康的疾病之一。近年来，随着对肝衰竭的研究不断深入，在诊断、预后判断和治疗方面已经取得了长足的进步，在很大程度上降低了肝衰竭患者的病死率。
在我国，病毒性肝炎特别是乙型病毒性肝炎是引起肝衰竭最主要致病原因，HBV感染是肝衰竭发病的重要启动因子，HBV的复制在乙型肝炎相关肝衰竭的发生和发展中起着始动或主导作用，因此，对于乙型肝炎相关肝衰竭的治疗策略上除综合治疗外，是否进行抗病毒治疗以及如何选择合适时机和合适药物已成为值得探索的重要课题。
一、乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗原则与时机
在我国，病毒性肝炎特别是乙型病毒性肝炎是引起肝衰竭最主要致病原因，HBV感染是肝衰竭发病的重要启动因子，HBV的复制在乙型肝炎相关肝衰竭的发生和发展中起着始动或主导作用，因此，对于乙型肝炎相关肝衰竭的治疗策略上除综合治疗外，是否进行抗病毒治疗以及如何选择合适时机和合适药物已成为值得探索的重要课题。
一、乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗原则与时机
通过抗病毒治疗降低病毒载量，缓解过强的免疫反应，从而缓解病情，是目前乙型肝炎相关肝衰竭治疗的新思路。乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗有助于控制病情，故对存在HBV复制的乙型肝炎相关肝衰竭，应立即给予抗病毒治疗。我国2010年最新版《慢性乙型肝炎防治指南》中也提出HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBV DNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。并且有学者认为，对HBsAg阳性、即使HBV DNA未检测出的患者也可以考虑抗病毒治疗。但有研究结果表明，对于HBV DNA<103拷贝/ml的乙型肝炎相关肝衰竭患者，抗病毒治疗组与非抗病毒治疗组病死率无显著性差异。对于此类人群是否应进行抗病毒治疗，其疗效如何，仍需进一步研究。
同时，目前认为有关抗病毒药物对乙型肝炎相关性肝衰竭疗效的差异与病例选择及抗病毒治疗的时机密切相关。对于早、中期乙型肝炎相关肝衰竭患者抗病毒治疗可有效提高生存率，但在晚期患者中并未见明显差异。这是由于晚期患者肝细胞大量破坏，剩余的肝细胞数量不足以承担肝脏功能，肝细胞再生能力严重受损。有研究者指出，在疾病病程的早期或者在胆红素上升至20 mg/dl（1mg/dl= 17.1umol/L）前应用拉米夫定抗病毒治疗，可以改善预后，降低患者的病死率，但在病程晚期或胆红素水平超过此数值时，则并不能明显改善患者的临床症状和病死率，提示对乙型肝炎相关肝衰竭患者抗病毒治疗的时机应提前，启动抗病毒治疗时间越早预后越好，可降低病死率。因此，乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗的疗效与治疗时机有关，越早治疗，疗效越好，可进一步降低病死率。
二、乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗药物的选择
在核苷（酸）类似物用于乙型肝炎抗病毒治疗以前，没有安全有效的药物可以用于HBV感染相关肝衰竭的抗病毒治疗。不少药物终因临床效果不佳、有致病情加重危险及不良反应多等原因，限制了其在临床上的使用。近年来，随着核苷（酸）类药物的相继问世和临床广泛应用，使乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗成为可能。
目前临床上常用的抗病毒核苷（酸）类似物主要有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦等，拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦已在中国上市多年，对其在慢性乙型肝炎患者治疗的疗效和安全性都已比较了解，替诺福韦目前正在中国开展IⅡ期多中心临床研究。这些抗病毒药物均通过作用于HBV逆转录酶，抑制HBV的复制，从而减轻肝脏免疫损伤，有利于肝脏功能恢复，进而改善肝脏功能、降低患者罹患肝癌及终末期肝病的风险。
但是关于核苷（酸）类似物抗病毒治疗对乙型肝炎相关性肝衰竭是否有效、能否在短期内改善肝脏功能、降低患者病死率仍存在争议。以往乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗的循证医学依据主要来源于专家、权威的经验和意见。有相关研究报道拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯等核苷（酸）类能改善乙型肝炎相关性肝衰竭的预后。不过也有临床研究结果显示，与对照组相比，短期的核苷（酸）类似物治疗虽然显著降低了肝衰竭患者体内的HBV DNA载量，但对于疾病的预后并无明显改善。
Sun等对130例应用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者进行回顾性对照研究，结果显示拉米夫定治疗组的累积生存率明显高于对照组，拉米夫定能够显著降低终末期肝病模型评分(MELD)在20～30分区间的患者3个月病死率，同时治疗前基线低病毒载量及治疗后病毒载量快速降低，可预测患者最终治疗转归良好。Delic等对10例急性乙型肝炎相关肝衰竭患者应用拉米夫定治疗后，所有患者于治疗第4个月时出现HBsAg消失的现象，经随访半年后，患者均无复发，提示使用拉米夫定抗病毒治疗不但能提高急性乙型肝炎相关肝衰竭患者的生存率，同时还可能促进HBsAg的清除及血清学转换。Miyake等对37例基因型B型HBV感染所致急性肝衰竭患者的回顾性队列研究结果表明，10例应用拉米夫定进行抗病毒治疗组患者的生存率显著高于对照组（70%比26%），且治疗组的全身炎症反应综合征的发生率显著低于对照组。
同时，目前认为有关抗病毒药物对乙型肝炎相关性肝衰竭疗效的差异与病例选择及抗病毒治疗的时机密切相关。对于早、中期乙型肝炎相关肝衰竭患者抗病毒治疗可有效提高生存率，但在晚期患者中并未见明显差异。这是由于晚期患者肝细胞大量破坏，剩余的肝细胞数量不足以承担肝脏功能，肝细胞再生能力严重受损。有研究者指出，在疾病病程的早期或者在胆红素上升至20 mg/dl（1mg/dl= 17.1umol/L）前应用拉米夫定抗病毒治疗，可以改善预后，降低患者的病死率，但在病程晚期或胆红素水平超过此数值时，则并不能明显改善患者的临床症状和病死率，提示对乙型肝炎相关肝衰竭患者抗病毒治疗的时机应提前，启动抗病毒治疗时间越早预后越好，可降低病死率。因此，乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗的疗效与治疗时机有关，越早治疗，疗效越好，可进一步降低病死率。
二、乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗药物的选择
在核苷（酸）类似物用于乙型肝炎抗病毒治疗以前，没有安全有效的药物可以用于HBV感染相关肝衰竭的抗病毒治疗。不少药物终因临床效果不佳、有致病情加重危险及不良反应多等原因，限制了其在临床上的使用。近年来，随着核苷（酸）类药物的相继问世和临床广泛应用，使乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗成为可能。
目前临床上常用的抗病毒核苷（酸）类似物主要有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦等，拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦已在中国上市多年，对其在慢性乙型肝炎患者治疗的疗效和安全性都已比较了解，替诺福韦目前正在中国开展IⅡ期多中心临床研究。这些抗病毒药物均通过作用于HBV逆转录酶，抑制HBV的复制，从而减轻肝脏免疫损伤，有利于肝脏功能恢复，进而改善肝脏功能、降低患者罹患肝癌及终末期肝病的风险。
但是关于核苷（酸）类似物抗病毒治疗对乙型肝炎相关性肝衰竭是否有效、能否在短期内改善肝脏功能、降低患者病死率仍存在争议。以往乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗的循证医学依据主要来源于专家、权威的经验和意见。有相关研究报道拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯等核苷（酸）类能改善乙型肝炎相关性肝衰竭的预后。不过也有临床研究结果显示，与对照组相比，短期的核苷（酸）类似物治疗虽然显著降低了肝衰竭患者体内的HBV DNA载量，但对于疾病的预后并无明显改善。
Sun等对130例应用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者进行回顾性对照研究，结果显示拉米夫定治疗组的累积生存率明显高于对照组，拉米夫定能够显著降低终末期肝病模型评分(MELD)在20～30分区间的患者3个月病死率，同时治疗前基线低病毒载量及治疗后病毒载量快速降低，可预测患者最终治疗转归良好。Delic等对10例急性乙型肝炎相关肝衰竭患者应用拉米夫定治疗后，所有患者于治疗第4个月时出现HBsAg消失的现象，经随访半年后，患者均无复发，提示使用拉米夫定抗病毒治疗不但能提高急性乙型肝炎相关肝衰竭患者的生存率，同时还可能促进HBsAg的清除及血清学转换。Miyake等对37例基因型B型HBV感染所致急性肝衰竭患者的回顾性队列研究结果表明，10例应用拉米夫定进行抗病毒治疗组患者的生存率显著高于对照组（70%比26%），且治疗组的全身炎症反应综合征的发生率显著低于对照组。
一项关于应用替比夫定治疗乙型肝炎相关肝衰竭患者的研究结果显示，患者各项指标如HBV DNA、转氨酶、胆红素等得到明显改善，同时降低了患者病死率。最新的一项对112例慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者进行的研究，其中45例患者给予替诺福韦治疗，45例患者给予恩曲他滨(FTC)／替诺福韦联合治疗，22例给予恩替卡韦治疗；治疗48周后，在不良事件和肾脏损害方面，替诺福韦和恩替卡韦表现出相近的结果(P> 0.05)；3组（替诺福韦、恩曲他滨／替诺福韦、恩替卡韦）的HBV DNA阴转率分别为70.5%、87.8%和72.7%，转氨酶复常率分别为57%、76%和55%，HBeAg消失率／血清转换率分别为21%/21%、27%/13%和0/0；由此认为，替诺福韦在慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者中应用是安全的，并且能够有效地抑制病毒复制、改善患者肝功能以及临床相关指标。
Shim等利用恩替卡韦作为慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者初治的抗病毒药物，55例患者接受1年的恩替卡韦治疗后，49%的患者CIP评分改善≥2分，92.3%的患者HBV DNA转阴，54%的患者出现HBeAg消失，提示恩替卡韦能明显改善慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者的病情。一项对6例急性乙型肝炎相关肝衰竭患者前瞻性的研究结果显示，入院后给予恩替卡韦抗病毒治疗后患者血清HBV DNA明显下降，其中有5例患者获得HBsAg血清学转换，且无不良反应，提示恩替卡韦对肝衰竭患者具有很好的耐受性和实效性。
但Chen等回顾性分析了慢性乙型肝炎相关肝衰竭住院患者129例，观察组55例，对照组74例，对照组内科综合治疗，观察组内科综合治疗加恩替卡韦0.5 mg/d，疗程3个月，发现虽然恩替卡韦能强效快速抑制病毒复制，但治疗组和对照组在短期内的生存率并没有差别，患者的肝功能、凝血酶原时间和MELD分值与抗病毒治疗后病毒载量的下降无关，提示慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者抗病毒治疗虽能短期内抑制HBV DNA复制，但不能延缓慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者的病情进程，并不能改善患者的预后。
Cui等也将104例慢性乙型肝炎肝衰竭患者随机分为恩替卡韦治疗组、拉米夫定治疗组及未应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗组，结果显示3组患者的3个月生存率无明显差异，提示恩替卡韦对改善长期预后未能体现优势效益。但以上数据大多来自单中心、小样本的临床研究，部分研究数据会存在一定的偏倚。因此，未来更需要对HBV相关的肝功能衰竭患者开展大样本、多中心和抗病毒治疗长期随访的前瞻性研究，以期对抗病毒治疗作出合理的评价。特别是对一些MELD评分比较高的患者，对肝功能衰竭患者的治疗不仅仅是抗病毒治疗，如要提高其生存率，综合治疗和积极应对并发症可能更为关键。 Fontana撰文对常见的几种抗病毒药物在晚期肝病患者中的疗效进行比较，认为恩替卡韦由于其强效和低耐药，最适合作为该类患者初治的一线用药。但同时也指出，对于此类患者长期用药的疗效还需进一步的研究。
三、对乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗的综合评价、存在的问题及展望
目前来看，虽然已有不少研究结果表明，乙型肝炎相关肝衰竭患者通过抗病毒治疗能迅速降低病毒载量、改善肝脏功能、降低病死率。但有关其抗病毒治疗的研究，尚在进一步探索之中，仍有很多问题值得进一步研究，特别是抗病毒治疗在乙型肝炎相关肝衰竭综合治疗中的地位、抗病毒药物种类及用药时机的选择、耐药的发生及处理、用药安全性等。尽管核苷类药物总体耐受性好，但由于肝功能衰竭患者往往病情严重，进展快，并发症多而且病死率高，因此抗病毒治疗对此类患者的安全性仍应考虑和重视。
针对慢性乙型肝炎患者长期应用核苷（酸）类似物抗病毒过程中，部分患者仍有可能表现出肾毒性、线粒体毒性、乳酸酸中毒以及肌酸激酶升高等不良反应，使得乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗安全性越发受到重视。虽然上述不良反应发生率极低，但仍应引起临床医师的重视，尤其在联合用药时，以免疏忽而耽误治疗。
同时，目前有关乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗的研究多为临床回顾性分析，没有严格的随机对照研究，加上样本量小、随访时间短，缺乏循证医学的证据，缺乏大样本的前瞻性随机对照临床研究，特别是多中心的前瞻性研究，因此很难准确评价抗病毒的确切疗效。并且由于核苷（酸）类似物抑制病毒需要一个时效过程，故文献关于核苷（酸）类似物治疗急性或亚急性肝衰竭疗效的报道较少，大部分文献报道慢性和慢加急性肝衰竭。对于这部分人群的抗病毒治疗仍需更多的循证医学证据进一步证实。所以今后进行大样本前瞻性研究将对乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗具有重要指导意义。
综上所述，对于乙型肝炎相关肝衰竭患者的抗病毒治疗，虽不一定能改变患者的最终临床结局，但通过抑制HBV DNA复制在一定程度上能够改善肝功能、延缓疾病进展，起到一定的疗效。所以对于乙型肝炎相关肝衰竭患者尽早、及时开始抗病毒治疗是很有必要的。同时在抗病毒药物的选择上，通过全面评估患者的病情状况、经济能力、依从性等方面情况后，应谨慎选用抗病毒活性强、耐药发生率低、安全性高的核苷（酸）类药物，同时在抗病毒治疗的过程中应加强对患者血清学、影像学等指标的监测，以及对安全性的随访观察，及时发现异常并予以恰当处理。
Shim等利用恩替卡韦作为慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者初治的抗病毒药物，55例患者接受1年的恩替卡韦治疗后，49%的患者CIP评分改善≥2分，92.3%的患者HBV DNA转阴，54%的患者出现HBeAg消失，提示恩替卡韦能明显改善慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者的病情。一项对6例急性乙型肝炎相关肝衰竭患者前瞻性的研究结果显示，入院后给予恩替卡韦抗病毒治疗后患者血清HBV DNA明显下降，其中有5例患者获得HBsAg血清学转换，且无不良反应，提示恩替卡韦对肝衰竭患者具有很好的耐受性和实效性。
但Chen等回顾性分析了慢性乙型肝炎相关肝衰竭住院患者129例，观察组55例，对照组74例，对照组内科综合治疗，观察组内科综合治疗加恩替卡韦0.5 mg/d，疗程3个月，发现虽然恩替卡韦能强效快速抑制病毒复制，但治疗组和对照组在短期内的生存率并没有差别，患者的肝功能、凝血酶原时间和MELD分值与抗病毒治疗后病毒载量的下降无关，提示慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者抗病毒治疗虽能短期内抑制HBV DNA复制，但不能延缓慢性乙型肝炎相关肝衰竭患者的病情进程，并不能改善患者的预后。
Cui等也将104例慢性乙型肝炎肝衰竭患者随机分为恩替卡韦治疗组、拉米夫定治疗组及未应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗组，结果显示3组患者的3个月生存率无明显差异，提示恩替卡韦对改善长期预后未能体现优势效益。但以上数据大多来自单中心、小样本的临床研究，部分研究数据会存在一定的偏倚。因此，未来更需要对HBV相关的肝功能衰竭患者开展大样本、多中心和抗病毒治疗长期随访的前瞻性研究，以期对抗病毒治疗作出合理的评价。特别是对一些MELD评分比较高的患者，对肝功能衰竭患者的治疗不仅仅是抗病毒治疗，如要提高其生存率，综合治疗和积极应对并发症可能更为关键。 Fontana撰文对常见的几种抗病毒药物在晚期肝病患者中的疗效进行比较，认为恩替卡韦由于其强效和低耐药，最适合作为该类患者初治的一线用药。但同时也指出，对于此类患者长期用药的疗效还需进一步的研究。
三、对乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗的综合评价、存在的问题及展望
目前来看，虽然已有不少研究结果表明，乙型肝炎相关肝衰竭患者通过抗病毒治疗能迅速降低病毒载量、改善肝脏功能、降低病死率。但有关其抗病毒治疗的研究，尚在进一步探索之中，仍有很多问题值得进一步研究，特别是抗病毒治疗在乙型肝炎相关肝衰竭综合治疗中的地位、抗病毒药物种类及用药时机的选择、耐药的发生及处理、用药安全性等。尽管核苷类药物总体耐受性好，但由于肝功能衰竭患者往往病情严重，进展快，并发症多而且病死率高，因此抗病毒治疗对此类患者的安全性仍应考虑和重视。
针对慢性乙型肝炎患者长期应用核苷（酸）类似物抗病毒过程中，部分患者仍有可能表现出肾毒性、线粒体毒性、乳酸酸中毒以及肌酸激酶升高等不良反应，使得乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗安全性越发受到重视。虽然上述不良反应发生率极低，但仍应引起临床医师的重视，尤其在联合用药时，以免疏忽而耽误治疗。
同时，目前有关乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗的研究多为临床回顾性分析，没有严格的随机对照研究，加上样本量小、随访时间短，缺乏循证医学的证据，缺乏大样本的前瞻性随机对照临床研究，特别是多中心的前瞻性研究，因此很难准确评价抗病毒的确切疗效。并且由于核苷（酸）类似物抑制病毒需要一个时效过程，故文献关于核苷（酸）类似物治疗急性或亚急性肝衰竭疗效的报道较少，大部分文献报道慢性和慢加急性肝衰竭。对于这部分人群的抗病毒治疗仍需更多的循证医学证据进一步证实。所以今后进行大样本前瞻性研究将对乙型肝炎相关肝衰竭抗病毒治疗具有重要指导意义。
综上所述，对于乙型肝炎相关肝衰竭患者的抗病毒治疗，虽不一定能改变患者的最终临床结局，但通过抑制HBV DNA复制在一定程度上能够改善肝功能、延缓疾病进展，起到一定的疗效。所以对于乙型肝炎相关肝衰竭患者尽早、及时开始抗病毒治疗是很有必要的。同时在抗病毒药物的选择上，通过全面评估患者的病情状况、经济能力、依从性等方面情况后，应谨慎选用抗病毒活性强、耐药发生率低、安全性高的核苷（酸）类药物，同时在抗病毒治疗的过程中应加强对患者血清学、影像学等指标的监测，以及对安全性的随访观察，及时发现异常并予以恰当处理。
参考文献：中华肝脏病杂志,2012;20(6)
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