Cancer综述：乳腺癌离“一针清除癌细胞”有多远？

乳腺癌是全球范围内发病率和肿瘤相关死亡率均较高的一种恶性肿瘤。尽管目前已有多种方法用于乳腺癌的治疗，但其整体治疗效果并不十分理想。T细胞、自然杀伤（NK）细胞以及巨噬细胞（M）都是免疫系统的关键组成部分。目前，以嵌合抗原受体（CAR）技术为核心的新型细胞疗法，如CAR-T、CAR-NK、CAR-M等（以下简称“CAR系列疗法”）异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。

需要指出的是，尽管CAR系列疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的进展，但其在乳腺癌方面的研究进展却相对滞后。近日，Cancer期刊发表综述，围绕肿瘤抗原靶点、乳腺癌亚型特征、肿瘤微环境（TME）、联合治疗策略等，详细阐述了以CAR技术为核心的乳腺癌免疫疗法的最新进展。

截图来源：Cancer

乳腺癌是中国第四大高发癌症，年死亡人数从2015年的7万人增加至2020年的11.7万人，约占全球乳腺癌死亡人数的18%。除传统治疗外，以CAR技术为核心的免疫疗法正在越来越广泛的被应用于乳腺癌患者的临床管理中。

综述强调，免疫耐药性限制了CAR系列疗法在乳腺癌治疗中的应用。高表达的肿瘤抗原所产生的“肿瘤异质性”被认为是CAR系列疗法的主要挑战。在乳腺癌中，大多数肿瘤抗原存在人表皮生长因子受体2（HER2）、粘蛋白1（MUC1）等过度表达。同时，肿瘤抗原的逃逸机制（包括下调、免疫原性的限制、肿瘤细胞MHC低表达）也有助于CAR系列疗法免疫耐药性的产生。

TME是CAR系列疗法免疫耐药性产生的另外一个重要原因。TME可以同时影响肿瘤细胞和免疫效应细胞。抗肿瘤免疫细胞（如T细胞和NK细胞）和免疫抑制细胞（如M2样肿瘤相关巨噬细胞[TAMs]）之间的相互作用可导致乳腺癌中免疫抑制环境的产生。

CAR系列疗法最新研究进展

综述指出，人表皮生长因子受体（HER；如HER1）、间皮素（MSLN）、滋养层细胞表面蛋白2（TROP2）等糖蛋白抗原是乳腺癌CAR-T治疗最有前景的几个靶点。

其中，HER1也被称为表皮生长因子受体（EGFR），其在调节肿瘤细胞的生长、存活和侵袭方面发挥了重要作用。EGFR在三阴性乳腺癌中高表达，因此，已被确定为乳腺癌CAR-T治疗最有效的靶点之一。

同时，HER家族的另一个分子——HER3与乳腺癌的致瘤信号和治疗耐药性有关。2018年一项发表在Cancer Immunol Immunother.上的研究显示，HER3-CAR-T疗法在肿瘤模型中表现出了强效的肿瘤杀伤作用。

EGFR和MSLN同样也是CAR-NK疗法潜在的治疗靶点。2020年发表在Cell Prolif.上的一项研究显示，EGFR-CAR-NK细胞可在体外强效触发三阴性乳腺癌细胞裂解。2023年一项发表在J Immunother.上的研究表明MSLN-CAR-NK细胞能有效杀伤三阴性乳腺癌细胞系、减缓三阴性乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长、裂解三阴性乳腺癌患者特异性原代细胞或特异性类器官。

此外，有研究显示，血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2）-CAR-M疗法可在体外增强对肿瘤细胞的抑制能力，并在体内研究中抑制荷瘤小鼠的肿瘤进展，且无明显毒副作用。

CAR系列疗法未来研究方向：联合治疗

综述指出，联合疗法（如联合PD-1单抗、溶瘤病毒、放疗、PARP抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂[HDACi]）有望增强CAR-T细胞对乳腺肿瘤细胞的杀伤作用。

2019年发表的一项研究显示，免疫检查点抑制剂联合MSLN-CAR-T细胞在控制实体瘤方面具有明显优势：体外研究显示，该联合疗法可显著提高对癌细胞的杀伤作用；体内研究显示，该联合疗法可增强对肿瘤的控制水平，并预防疾病复发。

2023年发表在J Immunother Cancer.上的另外一项研究显示，肿瘤坏死因子α（TNF-α）-CAR-T细胞同样具有强效抗肿瘤疗效，可在体内和体外研究中均增强PD-1单抗治疗乳腺癌的效果。

中国CAR系列疗法研究进展

综述指出，截至目前，科学家和研究人员们已经开展了大量以CAR技术为核心的乳腺癌免疫疗法临床前研究以及人体研究。在中国，共有16项以CAR为基础的细胞疗法临床试验（尚无CAR-M疗法临床试验），其中绝大多数为靶向HER2的CAR-T细胞临床试验。这表明HER2是乳腺癌治疗的强效肿瘤抗原。

其他靶点，如癌胚抗原（CEA）、MUC1、上皮细胞粘附分子（EpCAM）等也被选为潜在靶点。

值得关注的是，其中2项临床试验（分别为CD133-CAR-T和MUC1-CAR-T疗法）已完成。但迄今为止，这些在乳腺癌患者中开展的临床试验尚无公开的结果。这些研究结果对于我们了解乳腺癌CAR-T疗法的安全性和疗效将具有重要意义。

小 结

乳腺癌患者肿瘤抗原、亚型以及免疫抑制肿瘤微环境等因素的差异造成了肿瘤异质性的存在，这使得乳腺癌CAR系列免疫疗法的应用相对滞后。联合疗法（如联合免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒等）有望克服乳腺癌治疗中的这些障碍。值得关注的是，目前有多种基于CAR技术的乳腺癌免疫疗法已转化为临床试验。

参考资料

[1] Tianze Yu et al., Chimeric antigen receptor-based immunotherapy in breast cancer: Recent progress in China. Cancer. Doi: 10.1002/cncr.35096