肺癌术后4年患侧现空洞，持续随访4月增大真揪心
2019-05-27 姚雨濛,单玉璋,金文婷 SIFIC感染官微
患者2014年10月因肺部占位行左肺上叶切除术，病理示左肺上叶小细胞癌，术后接受4周期化疗与28次放疗，末次放疗与化疗于2016年6月结束，之后定期复查，胸部CT示术后改变，病灶稳定，也无特殊不适表现。
一、病史简介
患者女性，74岁、上海人，2019-03-29收入感染病科
主诉：左上肺癌术后4年，反复咳嗽、咳痰伴胸闷4月余
现病史：患者2014年10月因肺部占位行左肺上叶切除术，病理示左肺上叶小细胞癌，术后接受4周期化疗与28次放疗，末次放疗与化疗于2016年6月结束，之后定期复查，胸部CT示术后改变，病灶稳定，也无特殊不适表现。
2018年10月出现咳嗽、咳黄痰，胸闷气促，否认发热、盗汗、痰血等，2018-11-09肿瘤标志物：CA724 8.00U/ml↑，CEA、AFP、CA199、NSE、CYFRA21-1、CA153、CA125均正常；2018-11-13胸部增强CT：左肺术后改变，术区实变灶伴厚壁空洞并少量胸腔积液，两肺气肿，左肺下舌段条索灶，右上肺小结节。至外院就诊，间断予头孢菌素（具体不详）治疗约1月，症状无明显好转。
2018年12月起症状加重，2018-12-04 肺功能示重度阻塞性通气功能障碍，予布地奈德福莫特罗吸入、孟鲁司特口服及中药治疗，症状无明显缓解。患者拒查血常规及炎症标记物。痰涂片、痰培养：阴性；T-SPOT.TB A/B：1/1；G试验：阴性；间断予阿奇霉素0.5g qd口服2月余，仍偶有咳黄痰，加用噻托溴铵吸入，胸闷气促症状可稍缓解。
2019-02-15复查胸部CT：左肺术后改变，两肺炎症；左肺空洞灶，较3月前增大。考虑肺大泡或支扩伴感染可能。门诊继续予阿奇霉素0.5g qd间断口服及吸入前述药物治疗，患者仍有咳嗽、咳黄痰，程度相仿，并出现纳差、盗汗。
2019-03-29因患者咳嗽、咳黄痰及胸闷症状加重，为进一步诊治收住入院。
自发病以来，患者胃纳欠佳、精神可，二便如常，4月余内体重减轻约2kg。
既往史：50年前行双侧扁桃体切除术；哮喘史30年，近5月规律使用布地奈德福莫特罗吸入。
二、入院检查（2019-03-29）
体格检查：
T：36.3℃，P：84次/分，R：20次/分，BP：118/68 mmHg
身高158cm，体重38kg，浅表淋巴结未及肿大，心脏各瓣膜区未及杂音，左侧胸廓较对侧稍塌陷，听诊双肺呼吸音粗，未及明显干湿罗音，全腹软，无压痛、反跳痛。
实验室检查：
血常规：WBC 5.32*10^9/ L， N 72.2%，Hb 108g/L，PLT 203*10^9/L；
炎症标志物：ESR 70mm/H；hsCRP 16.9mg/L；PCT <0.02ng/mL；
生化：Alb 38g/L，ALT/AST：14/21U/L，sCr：39umol/L；
餐后血糖：6.5mmol/L，糖化血红蛋白：5.5%；
免疫球蛋白E：122 IU/mL；
细胞免疫：正常；
肿瘤标记物：CA724 19U/mL(<10.0)； proGRP、SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、PSA等均阴性；
T-SPOT.TB A/B：0/ 0；隐球菌荚膜抗原：（-）；
EBV-IgA（+）， IgM（-）；CMV-IgG(+)，IgM：（-）；
ANA 颗粒1：100，自身抗体谱、ANCA均（-）；
甲状腺功能：fT3、fT4、sTSH ：（-）；
辅助检查：
心电图：窦性心律、频发房性早搏，左心室高电压，提示左心室肥大
胸部CT（ 2019-03-29 ）：双肺散在斑片渗出影较前略好转，左肺空洞性病灶较前似略增大。
心脏彩超（2019-04-02）：中度二尖瓣返流，轻度肺动脉高压
三、临床分析
患者老年女性，小细胞肺癌术后4年，之后行放化疗治疗，末次放疗及化疗于2016年6月结束；同时有哮喘史30年、糖皮质激素吸入治疗史。此次主要表现为咳嗽、咳痰伴胸闷4月余，胸部CT显示新增左下肺空洞病灶，随访3月有增加趋势。病程中无明显发热和痰血等表现，白细胞计数正常范围，炎症标记物中血沉及C反应蛋白呈轻中度升高、降钙素原正常。左下肺空洞病灶需要考虑以下疾病：
肺癌：患者发现小细胞肺癌4年，予手术和放化疗综合治疗，患侧出现肺空洞病灶，随访3月有增大趋势，伴有纳差、体重减轻，首先需要考虑肺癌复发可能。仔细阅片，此次肺部病变以空洞为主要表现，与小细胞肺癌的影像学不太相符，且患者多项肿瘤标记物基本正常，而伴有炎症标记物（ESR和CRP）升高，两肺散在炎症在使用抗感染治疗后略有吸收，当然也不能完全除外肺部肿瘤可能，包括肺癌复发合并肺部感染、甚至其他新发肿瘤可能，可行支气管镜下肺活检以明确诊断。
肺部感染：患者系免疫功能受损宿主（小细胞癌综合治疗和长期糖皮质激素吸入），出现左下肺空洞，随访3月有增大趋势，伴咳嗽和少许脓性痰，无发热、盗汗等明显毒性症状， ESR和CRP轻中度升高，PCT、血WBC和中性粒正常，需要考虑低度毒力的病原体引起的慢性感染可能，包括诺卡菌、放线菌、结核（TB）和非结核分枝杆菌（NTM）、以及真菌如曲霉等。这些病原体引起的感染，临床表现有一定相似性，胸部CT影像学各自有一定特征性，但临床上典型病例少见。本患者T-SPOT.TB检测阴性，抗原A(EST-6)和抗原B(CFP-10)均为0，结核可能性较小。文献报道长期糖皮质激素吸入患者肺曲霉感染的机会增加，GM试验和多次痰曲霉培养可协助诊断。确诊有赖于呼吸道标本如痰液或支气管肺泡灌洗（BALF）的微生物检查，以及支气管镜肺活检的组织病理学检查。
其它疾病：如ANCA相关血管炎中的韦格纳肉芽肿也常见肺部空洞阴影，但本患者病程较长、暂无肾脏受累表现、肺部病灶为单一空洞阴影，可能性较小。可进一步完善抗中性粒细胞胞浆抗体以明确或排除诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2019-03-30 曲霉三联检（03-29留取）结果回报：GM试验 0.46ug/L；烟曲霉IgG抗体 342.79AU/mL↑；烟曲霉IgM抗体 ＜31.25AU/mL；
2019-03-30 连续3天送咳痰细菌、真菌和分枝杆菌检查：
涂片找细菌、抗酸杆菌均阴性；痰涂片找见少量真菌孢子1次；
细菌培养：草绿色链球菌（1+）1次，余细菌培养均阴性；
分枝杆菌培养：结果至2019-4-3出院前无生长；
酵母菌培养：白色念珠菌生长（1+）1次；
曲霉菌培养：结果至2019-4-3出院前均未归。
2019-03-30 考虑肺空洞病灶合并普通细菌感染不除外，与哌拉西林他唑巴坦3g q8h+左氧氟沙星0.6g qd治疗4日。
2019-03-31 出现短暂发热，Tmax 37.7℃，次日患者体温转平
2019-04-02 复查炎症标记物无明显好转：ESR 54mm/H，CRP 48.9mg/L。
2019-04-02 留痰液做mNGS检测。
2019-04-03 患者胸闷好转，仍有咳嗽、咳黄痰，要求自动出院，遂予带头孢地尼0.1g q8h+左氧氟沙星0.4g qd继续口服抗感染。
出院后随访
2019-04-04 出院后次日，咳痰（04-02采样）mNGS检测结果报告：检出少量波氏假阿利什菌Psedudallescheria boydii（波氏赛多孢子菌Scedosporium boydii）。
2019-04-04 综合患者病史，考虑痰液检测的少量赛多孢子菌核酸序列，可能为有临床意义。立即联系微生物实验室，仔细检查先前住院期间送检痰真菌培养情况。
2019-04-04 痰真菌培养（03-31送检2次）：SDA平板见多个白色棉絮状菌落；酚棉兰染色见：分生孢子梗及单个着生于分生孢子梗顶端的卵圆形分生孢子。进一步行MALDI-TOF鉴定，证实为“波氏假阿利什菌”（即“波氏赛多孢子菌”）。
2019-04-04综合痰mNGS和培养结果，考虑肺部空洞病灶可能为波氏假阿利什菌(波氏赛多孢子菌）感染所致，肺肿瘤合并有波氏假阿利什菌感染不完全除外，电话联系患者告知病原学检查结果，于是04-11再次收住入院，并试用伏立康唑单药抗真菌治疗。
2019-04-11复查痰培养，仍提示波氏假阿利什菌生长（2019-04-18回报）。
改用伏立康唑治疗后，患者自觉咳嗽、咳痰、胸闷有所好转，第二次住院期间未有发热，随访ESR及CRP逐渐下降好转。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
左肺波氏假阿利什菌（波氏赛多孢子菌）感染
左肺上叶小细胞癌综合治疗后
支气管哮喘
诊断依据：
患者老年女性，慢性病程，以咳嗽、咳痰、胸闷为主要表现，影像学显示左下肺空洞性病灶及两肺散在炎症。2次咳痰培养见波氏假阿利什菌生长，1次痰病原学高通量基因检测检出同种真菌，经伏立康唑治疗后，患者症状及ESR和CRP等炎症标志物逐渐好转，随访CT提示左肺空洞病灶周围炎症略有吸收，因此本病诊断可以明确。但肺空洞灶为肿瘤性病变与波氏假阿利什菌合并感染不除外，仍需严密随访、待一般情况改善后进一步行支气管镜以除外肿瘤。患者近期几月哮喘症状明显加重，需考虑同时存在对波氏假阿利什菌过敏可能，但嗜酸性粒细胞和IgE不高，过敏证据不足。
六、经验与体会
赛多孢子菌属(Scedosporium spp.)是曲霉之外越来越多引起人类感染的霉菌。人类赛多孢子菌病(scedosporiosis)的主要病原菌是尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)和多育赛多孢子菌(S.prolificans)。随着分子检测技术与研究的发展，目前认为尖端赛多孢子菌为一复合体，包含数个不同种：尖端假阿利什菌(Pseudallescheria apiosperma)、橙黄赛多孢子菌(S.aurantiacum)、波氏假阿利什菌(Pseudallescheria boydii)、德氏赛多孢子菌(S.dehoogii)和微孢假阿利什菌(P.minutispora)。波氏假阿利什菌在SDA培养基上菌落生长迅速，呈白色棉絮状，随着生长，变为灰色；菌丝较粗、分隔，并有单个的末端分生孢子，分生孢子呈单核、圆柱形。
赛多孢子菌广泛存在于包括土壤和污水的环境中，呈全球性分布。人类常因将环境中的孢子吸入肺或鼻旁窦感染，或因直接接种感染。该类真菌可定植于损伤的支气管肺泡、引起皮肤软组织感染（如足菌肿）以及引起其他器官的感染，如：肺炎、脑脓肿、腮腺炎、鼻窦炎、角膜炎和眼内炎、化脓性关节炎、骨髓炎等。免疫功能正常宿主中，赛多孢子菌可引起局部感染；而免疫功能受损宿主，则可引起严重的播散性疾病。根据报道，免疫功能受损者赛多孢子菌感染院内暴发与医院环境的空气污染（如装修等）有关。波氏假阿利什菌也可引起类似哮喘的过敏性支气管肺假阿利什菌病（ABPP），但本患者有长期支气管哮喘史，此次发病后IgE无升高，ABPP依据尚不充分。
赛多孢子菌病诊断方法，应根据患者感染部位、严重程度和宿主免疫状态等特定因素进行个体化选择。除显微镜检及培养外，1，3-β-D-葡聚糖抗原检测在多种侵袭性真菌感染中可呈阳性，但鉴别诊断价值有限；组织学检查可见炎症灶中呈45°分支的分隔菌丝，含肉芽肿及坏死，偶有孢子形成，但同样无法区别不同种的侵袭性真菌。分子检测方法仍为研究性的，PCR和测序方法曾被应用于实验室鉴定和感染暴发调查。MALDI-TOF质谱可以鉴定并区分赛多孢子菌复合群中的不同种，但需要真菌数据库完整。
本例患者无严重免疫抑制基础，罕见真菌感染通常不放在鉴别诊断的前几位，但通过积极的病原学评估，依靠痰培养及感染病原学高通量检测，得以确诊波氏假阿利什菌（波氏赛多孢子菌）感染，并通过经验性伏立康唑抗真菌治疗，初步取得了一定的临床疗效。再次反映，微生物二代测序技术（mNGS）在疑难复杂感染病例中的诊断价值。
赛多孢子菌感染中，感染部位与患者基础免疫状态对于治疗反应与预后十分重要。造血干细胞及实体器官移植患者中，播散性感染发生率与死亡率高。确认感染后，所有患者均应当尽快开始抗真菌治疗。由于赛多孢子菌复合体对于多种抗真菌药物耐药，故治疗通常十分困难，培养对于体外药敏试验也很重要。最佳的抗真菌药物治疗方案与疗程不十分明确，但根据大样本回顾性研究结果，经验性治疗支持选择伏立康唑单药治疗，由于两性霉素B敏感率低，不选择两性霉素B治疗。建议将临床菌株送检药敏检测，并根据体外药敏试验结果调整抗真菌治疗方案。当感染局限时，外科手术/清创以去除病灶可以改进预后，在合适患者中可以考虑选择。
由于患者曾行左肺上叶切除术，且经过伏立康唑治疗后症状及炎症标记物好转，故暂时不推荐手术治疗。但目前仍不能排除肺恶性肿瘤合并真菌感染的情况，因此抗真菌治疗的同时，应当密切随访胸部影像学，待患者一般情况好转可以耐受支气管镜检查时，进一步完善以除外肺肿瘤的情况。
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赛多孢子菌属(Scedosporium spp.)是曲霉之外越来越多引起人类感染的霉菌。 肺部空洞鉴别：肺内空洞影像常见于肺结核、肺脓肿、肺癌，少见的有肺囊肿合并感染、肺隔离症、 肺包虫病、韦氏肉芽肿、金黄色葡萄球菌感染等。
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