Fertility and Sterility：卵泡大小与雌二醇水平：扳机是否过早？

近期Fertility and Sterility杂志发表了一篇题为《Follicle size vs. estradiol levels: Are we too quick to pull the trigger?》的文章，旨在探讨卵泡大小与雌二醇水平对扳机的影响。

来曲唑是目前应用最广泛的促排卵和控制性卵巢刺激的药物之一。来曲唑不仅是多囊卵巢综合征不孕妇女促排卵的首选方法，而且常用于控制控制性卵巢刺激并联合宫腔内人工授精(IUI)治疗不明原因不孕夫妇。来曲唑通过抑制芳香化酶发挥作用，从而降低血清雌二醇水平。由此产生的雌激素水平低下导致促卵泡激素释放增加，从而导致卵泡发育加快。尽管克罗米芬与来曲唑联合IUI治疗不明原因不孕症的妊娠率相当(1)，但来曲唑导致雌二醇水平降低的潜在影响仍有待进一步研究。

以往关于何时触发排卵或安排人工授精的决定一直取决于卵泡大小≥18毫米；然而，New等人(2,3)认为血清雌二醇浓度可能对周期结局提供更好的指导。研究人员认为，如果在雌激素水平还没有从芳香化酶的抑制中解除，这个时候诱发卵泡排卵，会担心低于生理水平的E2浓度会降低周期成功率。

由于来曲唑的半衰期为48小时，如果在患者最后一次使用来曲唑后不到2天内进行触发注射，这一点尤其值得关注，在题为“活产与来曲唑宫内人工授精周期中血清雌二醇浓度峰值相关”的研究中，研究人员试图确定人绒毛膜促性腺激素触发或黄体生成素峰值当天的血清雌二醇浓度是否与来曲唑- IUI周期中的活产率相关。他们得出结论，来曲唑- IUI后，当颗粒细胞芳香化酶从酶抑制中恢复，雌二醇浓度回升到卵泡中期浓度时，会提高活产率。

New等人(2)对1,557例使用来曲唑的患者2368个IUI周期进行了回顾性队列研究。来曲唑的剂量和人绒毛膜促性腺激素触发的决定由临床医生根据标准治疗指南进行判断，如果同时行盆腔超声，则测量血清雌二醇、促黄体生成素和孕酮(1)。

对于每个患者，获得基础促黄体生成素水平，但雌二醇水平只有在进行基础超声出现优势卵泡或卵巢囊肿的存在时获得。在雌二醇浓度的第25 (100 pg/mL)、75 (225 pg/mL)和90 (319 pg/mL)百分位数处评估结果。实验结果是活产率作为人绒毛膜促性腺激素或促黄体生成素峰值时E2水平的功能。根据年龄、体重指数、最大卵泡直径和卵泡数量（≥14mm)等因素进行调整。然而，结果没有调整精液参数，只有初始精液分析中精子的存在是纳入标准的一部分。考虑到与≥1500万相比，精子总运动计数≤500万与较低的活产率相关，如果精子参数得到控制，本研究的结果可能会有所不同(4)。

校正混杂因素和多周期的logistic回归分析表明，低雌二醇组的活产率范围为9.4%至11.1%，而高雌二醇组的活产率范围为12.5%至13.5%。随着雌二醇浓度的四分位数从第25到第75个百分位数的增加，两组雌二醇的临床流产率没有显著差异(2)。他们还发现，当平均卵泡直径大于20 mm和平均卵泡直径小于20 mm时，活产率和临床妊娠率都没有显著差异，尽管较大卵泡组雌二醇水平较高。

有趣的是，Oktay等人(5)先前的生育能力保存数据表明，在每天接受来曲唑促排卵的乳腺癌患者中，在扳机时建议更大的卵泡大小，以获得更多的成熟卵母细胞。这主要是因为卵泡腔形成较早，但当患者服用芳香酶抑制剂时需要更长的时间来发育(5)。然而，这些保留生育能力的患者在这些周期内没有尝试受孕，New等人的研究表明(2)雌二醇水平与妊娠率有关可能通过影响子宫内膜起作用。 

因此，研究者得出结论，雌二醇浓度而不是卵泡大小可能是来曲唑- IUI周期结局的重要预测因子。他们规避了低雌二醇对生殖的潜在的不良作用，包括对子宫内膜、排卵前后的子宫收缩、输卵管功能和卵母细胞质量的影响。

鉴于来曲唑的半衰期为2天，因此评估在末次给药后的2天时间窗内扳机的周期结局将是有趣的。这可能会加强他们的发现，较低的活产率是芳香化酶抑制恢复和雌二醇反弹的直接结果。通常，需要更早人绒毛膜促性腺激素扳机的患者是那些以往较早排卵/募集卵泡的患者，因此，在来曲唑末次给药后至少推迟2日可能会错过适当的扳机/IUI时机。我们将根据这些结果进行一项随访研究，比较基于较高雌二醇水平与基于卵泡大小决定扳机的临床决策的一项前瞻性研究，并比较这些结局。

本研究包括了样本量大，统计利用logistic回归来解释周期内的异质性。这项研究提出了一个令人信服的论点，可能会影响接受来曲唑- IUI治疗的患者的决策。提高雌二醇水平是相对低成本、低风险的干预措施，可以辅助决策并改善结局。考虑到卵巢刺激- IUI周期被广泛用于不明原因的不孕症(以及其他适应证)，任何优化周期结局的尝试都值得考虑。