西安交大徐峰/海南人民医院刘娜/西安交大二附院王进海团队：基质物理特性通过整合素介导的细胞-ECM相互作用调控胃癌进展

研究背景

胃癌由于早诊率低、易出现转移和耐药，仍然是当今社会一个重大的健康挑战。虽然许多机制研究聚焦于胃癌的生物化学信号通路上，但越来越多的证据表明，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的物理特性在癌症进展中发挥着至关重要的作用。然而，对于胃癌特异性的物理特性，特别是通过细胞- ECM相互作用，如何促进胃癌恶性进展的理解仍然十分有限。因此，深入探索胃癌进展的力学生物学机制具有重要的科学和临床意义。

2024年5月7日，西安交通大学仿生工程与生物力学研究所（BEBC）徐峰教授、海南省人民医院刘娜教授和西安交通大学第二附属医院王进海教授团队在《Small》杂志在线发表了题为“Synergistic Effects of Matrix Biophysical Properties on Gastric Cancer Cell Behavior via Integrin-Mediated Cell-ECM Interactions”的工作。该研究首次系统性表征了胃癌物理微环境，揭示了基质物理特性在胃癌恶性进展中先前未确定的作用，增加了人们对细胞-ECM力学双向相互作用的深入了解，为联合力医学的胃癌个体化治疗提供了新的治疗靶点和治疗策略（图1）。

图1. 胃癌仿生水凝胶平台的构建以及探索基质物理特性在细胞-ECM相互作用中的影响

【文章要点】

在本研究中，作者首次系统性地表征了胃癌ECM物理微环境。研究结果揭示了胃癌组织显著且特异性的基质沉积模式和结构重塑特征，发现胃癌组织的基质硬化和结构重塑表现出明显的个体异质性和空间异质性（图2）。值得注意的是，这是首次从生物物理学的角度系统地揭示人体胃癌的肿瘤物理微环境特征，填补了相关领域的认知空白。

图2. 胃癌ECM结构和刚度的表征

为了探索基质物理特性在胃癌进展中发挥的作用，本研究开发了一种胶原/海藻酸盐双网络水凝胶平台，其能够在胃癌组织刚度范围内独立调节基质刚度和结构，同时保持各组水凝胶的胶原浓度和纤维结构一致。利用该水凝胶平台，研究发现基质刚度和结构可以独立调节细胞行为。基质刚度和结构协同作用时，特定范围的基质刚度可以重新定义基质结构对细胞行为的调控结局（图3）。综上所述，该工作首次在3D胃癌仿生平台中揭示了基质刚度和结构在胃癌进展中的独立影响和协同效应。

图3. 基质物理特性（基质刚度和结构）对细胞行为的影响

接下来，本研究进一步探索了基质物理特性通过细胞-ECM力学双向相互作用对ECM结构和组成的影响。结果表明基质刚度和结构可以独立调控细胞介导的ECM重塑。而且，特定范围的基质刚度能够重新校准基质结构的影响，特别是当两种物理因素协同发挥作用时。本研究还揭示了ECM重塑的内在异质性，再次强调了物理特性在塑造肿瘤微环境特征中的重要作用。此外，这项研究强化了整合素（Integrin）在介导细胞-ECM相互作用、继而双向调节细胞行为和ECM重塑中的核心作用（图4）。值得注意的是，该研究首次从细胞-ECM力学双向相互作用的角度，揭示了基质刚度和结构双因素对ECM重塑的影响以及整合素在此过程中发挥的重要作用。

图4. 基质物理特性通过整合素β1介导的细胞- ECM相互作用对胃癌进展的影响

【结论与展望】

综上所述，本研究根据胃癌患者特异性的肿瘤物理微环境设计了一种3D体外仿生水凝胶平台，可对基质刚度和结构进行独立调节。利用该平台，本研究评估了基质刚度和结构在胃癌细胞恶性潜能和ECM重塑中的独立和协同作用，发现特定范围的基质刚度可以重新定义基质结构对细胞-ECM相互作用的影响。此外，整合素/肌动蛋白、细胞行为和ECM重塑之间的关系加深了我们对细胞- ECM相互作用及其在致癌过程中的关键作用的理解。总体而言，本研究从生物物理学的角度为研究胃癌进展的复杂机制提供了新的视角，同时为后续设计基于力医学的靶向治疗和胃癌个体化联合治疗等前沿领域奠定了基础。

西安交通大学第二附属医院消化内科博士研究生肖彩兰、助理研究员谢宁博士和博士研究生舒秋嫒为本文的共同第一作者。西安交通大学BEBC徐峰教授、海南省人民医院消化内科主任刘娜教授和西安交通大学第二附属医院消化内科主任王进海教授为本文的共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金和肿瘤生物学国家重点实验室开放基金项目的资助。

西安交通大学仿生工程与生物力学研究所（BEBC）围绕“科学研究-技术研发-工程应用-临床推广”的学术思想，以促进人类健康为目标。BEBC立足力学基础理论，交叉融合材料、化学、生物、医学等领域，按照“临床问题（BED）-实验室研究（BENCH）-临床应用（BED）”的研究思路，在力学微环境领域开展了从组织到细胞和分子尺度的多尺度生物热-力-电耦合学等基础和应用研究，为阐明重大疾病的发病机理和临床诊疗提供有效的理论指导和技术方案。近年来，BEBC在生物力学和力学生物学的研究基础上，通过工程学手段，将不同尺度的力学调控引入疾病诊疗，开展了一系列的“力医学（mechanomedicine）”研究，相关代表性研究成果发表于《自然材料》（Nature Materials）、《自然化学》（Nature Chemistry）、《自然生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）、《自然通讯》（Nature Communications ）、《科学进展》（Science Advances）、《美国科学院院报》（PNAS）等期刊。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/smll.202309907