专家论坛｜补肾健脾利湿法治疗慢性乙型肝炎临床效果及相关机制研究

慢性乙型肝炎（CHB）是由HBV感染引起的一种传染性疾病，在我国约60%肝硬化患者、80%原发性肝癌患者有慢性HBV感染史。CHB治疗目标为最大限度地延长抑制HBV复制的时间，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、肝癌及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长生存时间。目前抗病毒治疗能有效抑制病毒复制、减少或缓解并发症的发生，但由于不能彻底清除肝细胞共价闭合环状DNA(cccDNA)，患者HBeAg和HBsAg的血清学阴转率较低，很难达到理想的治疗终点。

自20世纪70年代开始，曙光医院王灵台率先提出“补肾法治疗慢性乙型肝炎”的学术观点，经过曙光医院肝病科数十年的临床研究和实践，明确CHB基本病机是“脾肾亏虚兼湿热未尽”，并建立了“补肾健脾利湿”为主论治CHB的治疗方案。历经“六五”至“十三五”国家科技重大专项，证实了该方案的临床疗效和作用机制。本文围绕补肾健脾利湿法确立的理论基础及课题组“十一五”至“十三五”期间取得相关成果进行概述。

1 CHB的中西医诊疗现状

CHB是由HBV感染引起的一种传染性疾病，是世界范围内的公共健康问题。研究^[1]表明，2019年全球一般人群HBsAg流行率为3.8%，约有150万新发HBV感染，2.96亿慢性感染者，82万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝细胞癌等相关疾病。我国一般人群HBsAg流行率为5%~6%，慢性HBV感染者约7 000万例，其中CHB患者为2 000万~3 000万例^[2]。HBV慢性感染能显著提高HCC发生率，给社会带来了巨大的经济负担，CHB防治在“健康中国”政策的实施过程中具有重要地位。

目前，CHB防治指南推荐的一线治疗药物是聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和核苷(酸)类似物(NA)。NA能有效的抑制HBV复制，改善和逆转肝纤维化和肝硬化的发生，降低肝癌的发生率^[3-5]；PEG-IFN可通过调节免疫功能发挥抗病毒作用，联合NA可提高HBsAg的阴转率，但流感样症状、骨髓抑制等不良反应限制了IFN的临床应用。现有的抗病毒方案存在HBsAg阴转率低、HBV复制模版HBV cccDNA无法彻底被清除，抗病毒治疗耐药性、停药后复发、治疗周期长等不足，难以达到临床治愈的理想终点等诸多问题尚待解决^[6]。

中医药在我国防治CHB中发挥着不可替代的作用，其辨证论治的个体化治疗与CHB个体化的免疫发病机制非常契合^[7-8]。从多层次、多靶点、多途径的角度调控机体免疫功能是中医药治疗CHB的优势环节。中医药防治CHB具有改善患者临床症状、恢复肝脏功能，抑制HBV复制、提高HBV抗原阴转率，延缓(阻断)疾病病程，改善CHB患者长期预后和临床转归的作用。

2 补肾健脾利湿法治疗CHB的理论基础

CHB属祖国医学“黄疸”“胁痛”“湿阻”等病的范畴。CHB的发生、发展及转归与机体正气强弱程度密切相关。中医理论认为CHB由湿热疫毒内侵、机体无力抗邪时发病，病机特点为湿热疫毒隐伏血份，引发“湿热蕴结”，进而导致肝郁脾虚，久则损伤肾阴、肾阳，终至瘀血阻络，变证丛生。CHB的病位主要在肝、脾、肾三脏，累及胆、胃、三焦等腑^[9]。

自20世纪70年代，曙光医院肝病科王灵台基于“肝肾同源”理论的指导，结合CHB的临床诊疗实践，率先提出“补肾法治疗CHB”的学术观点，并确立以补肾法为基础的中药复方治疗CHB。而后经由曙光医院高月求带领课题组对中医药防治CHB的深入临床实践，对“补肾法治疗CHB”的学术观点进行继承和发展，逐步确立并建立了“补肾健脾利湿”为主论治CHB的治疗方案。其中医理论基础主要有以下几个方面。

2.1   肝肾同源理论

肝属木、肾属水，水能生木，肝肾为子母。《黄帝内经·素问》有言“肾生骨髓，髓生肝”“气不耗，归于肾化为精，精不泄，归于肝而为血”“肾水为命门之气蒸化上升，肝先受其益”。肝藏血，肾藏精。精血同源，后天精血皆来自于水谷精微之气。肝肾居于下焦，相火寄于其内。肝主疏泄，肾主闭藏，二者互为制约、互为调节，肝之疏泄正常则肾脏闭藏有度，肾之闭藏功能正常，则肾阴和肾精充足，水充木旺，肝阴肝血得养，肝之体用调和，不致于疏泄太过或不及。在经络的循行与沟通方面，肝肾二经的经气相互灌注、互通互联，足厥阴肝经在经络循行上可以肾脏直接联系。此外，还可以通过肝、脾、肾经三条经脉交汇穴三阴交穴与肾经相沟通。“肝肾为子母，其气相同”，肝肾居下焦，“经气相通，八脉共隶”。

2.2   肝病传脾当先实脾理论

《金匮要略》提出“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾旺不受邪，即勿补之”。HBV“湿热毒邪”蕴结体内，肝气机不达，木胜乘脾，脾运失司，导致肝郁脾虚。生理方面，肝脾二藏同居中焦，“食气入胃，散精于肝”“土得木而达”；“脾统血，脾虚则不能摄血……脾虚则不能运化”，“厥阴常多血少气，太阴常多气少血……脾统血，肝藏血”。病理方面，二者以相互传变，肝脾同病^[10]，“肝传之脾，病名曰脾风，发瘅……烦心出黄”“岁木太过……脾土受邪”“岁土不及，风乃大行，民病食泄霍乱”。治疗方面，“补脾必以疏肝，疏肝即以补脾也”。

2.3   温病伏邪理论

伏邪是各种难治性疾病的重要病因之一，具有感而不发和反复发作的特点。CHB的疾病进程较长，病机错杂多端，具有邪气蛰伏难祛、缠绵不愈、暗耗正气、迁延难治的特点。CHB的发病以母婴传播感染为主，感邪时多处围产期和婴幼儿时期，“脏腑娇嫩、形气未充、精气不足”感而不发，及至成年“肾气盛，天癸至”，正邪相争，伏于阴分之邪伺机而发，临床上患者在湿热症状外也多有少阴不足表现，肾虚伏邪是导致乙型肝炎慢性化的原因之一^[11-12]。

3 补肾健脾利湿法治疗CHB的临床实践

在国家艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治“十一五”至“十三五”科技重大专项研究中，以补肾健脾利湿为基本治法的中医药治疗CHB的方案，通过全国多中心、前瞻性、随机、双盲的临床研究得到逐步确立。

在“十一五”国家科技重大专项——CHB证候规律及中西医结合治疗方案研究中，通过对来自全国各个区域的12家三级甲等医院的1 129例CHB患者的中医证候分布规律和人群流行病学特征进行分析，明确CHB患者的中医证型主要以脾虚湿热证、脾虚湿热兼肝肾阴虚证、脾虚湿热兼气阴两虚证、脾虚湿热兼脾肾阳虚证、脾虚湿热兼肝气郁结证为主要表现。CHB患者的中医证候与肝功能、HBV DNA水平等具有相关性，典型脾虚湿热证患者HBV DNA(lg)水平最高，脾虚湿热兼肝气郁结证患者的HBV DNA(lg)水平最低^[13-14]。对于符合抗病毒指征的患者，灵猫方联合恩替卡韦可以提高HBeAg的阴转率，降低患者的HBsAg水平和DNA水平；对于不符合抗病毒指征的患者，服用灵猫方治疗，可降低患者血清中HBV DNA水平^[15]。

在“十二五”国家科技重大专项——HBeAg阴性CHB中西医结合治疗方案优化研究中，针对CHB患者HBsAg血清阴转率低的临床难点问题，以HBsAg血清学应答和肝组织学应答为主要疗效评价指标，开展HBeAg阴性CHB中西医结合治疗方案(补肾健脾方联合恩替卡韦)优化研究。研究^[16]结果表明，在治疗120周后，同中药安慰剂联合恩替卡韦治疗组相比，中药补肾健脾方联合恩替卡韦治疗，可降低HBeAg阴性CHB患者的血清HBsAg水平，提高患者HBsAg阴转率，改善患者肝脏病理情况。

“十三五”国家科技重大专项在“十二五”科技重大专项课题的基础上, 继续针对HBeAg阴性CHB患者HBsAg血清阴转率低的临床难点问题开展两部分的临床研究。一是开展补肾健脾解毒方联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性CHB的多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究，证实补肾健脾解毒方联合恩替卡韦治疗组HBsAg阴转率明显高于对照组(3.6% vs 0.7%)，尤其是HBsAg基线水平≤1 500 IU/mL的患者HBsAg阴转率明显高于对照组(8.80% vs 1.80%)，HBsAg基线水平＜500 IU/mL患者的HBsAg转阴率提高至14.8%，且可提高中医证候疗效(79.0% vs 56.2%)；二是开展中医药治疗HBeAg阴性CHB(HBsAg基线水平≤1 500 IU/mL)前瞻性队列研究，延续“十二五”治疗方案治疗120周，结果表明，长疗程组(192周)患者的HBsAg下降幅度(lg IU/mL)明显高于短疗程组。

4 补肾健脾利湿法治疗CHB的作用机制研究

CHB是一种免疫介导的疾病，HBV与固有免疫及获得性免疫应答的相互作用共同决定着HBV感染的结局和疾病转归。HBV感染的持续存在和慢性化是机体抗病毒免疫反应无效的结果。CHB复杂的免疫发病机制是目前乙型肝炎无法根治的原因所在。课题组前期研究^[17-20]发现，HBV的慢性感染与机体免疫功能异常密切相关，CHB患者体内的自然杀伤T淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和CD4⁺T淋巴细胞功能均存在障碍。

在补肾健脾利湿法治疗CHB临床疗效确切的基础上，课题组围绕中医药治疗CHB的作用机制和有效组分开展研究。明确补肾健脾利湿法治疗CHB的作用机制主要在于保肝抗炎、调节免疫，并建立基于“药效和安全”指标的中药质量控制评价标准。相关机制研究表明，补肾健脾利湿法可调节CHB患者外周血Th1/Th2平衡，提高IFN-γ和IL-12等Th1型细胞因子分泌并抑制IL-10等Th2型细胞因子分泌，促进树突状细胞表面正性共刺激分子(CD80、CD86、CD40、CD11c等)表达，提高自然杀伤T淋巴细胞数量和IFN-γ分泌并减少IL-4分泌，降低CHB患者外周血CD4⁺CD25⁺T淋巴细胞比例及Foxp3 mRNA水平、总B淋巴细胞比例，提高非典型记忆B淋巴细胞即Bm1、浆细胞和CD24⁺CD27^-类型转换的记忆B淋巴细胞比例，提高PBMC中TLR3、TLR9的表达水平以促进IFN分泌，促进HepG2.2.15细胞TLR3、RIG-1、MDA5、MAVS的表达以促进I型IFN和TNF-α的表达，改善CHB患者的免疫功能，起到抗炎、抗纤维化、抑制HBV复制的作用^[21-27]。

5 总结及展望

历经数代人、几十年的耕耘，曙光医院肝病科确立了以“补肾法”为基础的中医药阻断慢性肝炎—肝纤维/肝硬化—肝癌慢性肝病疾病进程的分阶段论治方案。以补肾健脾利湿方为主的CHB论治方案已作为国家中医药管理局中医肝病重点专科协作组推荐方案在全国49家成员单位推广应用，并编写进《慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018年版)》^[9]。

近年来，随着医疗水平的进步，CHB的治疗方案不断的优化，也出现了许多在研的新药，如核心蛋白变构调节剂、靶向病毒mRNA、表面抗原抑制剂、HBV进入抑制剂、免疫调节剂、治疗性疫苗和单克隆抗体等，但这些药物均处于研发的早期阶段，距离临床应用阶段尚早。如何实现HBV的治愈仍需进一步探讨。国际消除HBV联盟提出：CHB相关研究需集中于发现干预策略，用以永久减少有效被感染细胞的数量，或永久抑制这些细胞中的cccDNA，并以此来刺激HBV特异性免疫应答、模拟HBV感染的自发清除。针对免疫发病机制的治疗措施，仍然是CHB治疗必不可少的环节^[28]。

早在2016年，世界卫生组织(WHO)就提出了2030年消除病毒性肝炎的目标。2022年WHO通过了《2022—2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》决议，对消除病毒性肝炎策略进行了修订，提出了更为具体的目标和量化的指标。并指出我国乙型肝炎的诊断率为22%，治疗率仅17%，距WHO的目标仍有较大距离。我国CHB的防治仍旧面临巨大的挑战和问题。CHB患者和医务工作者均应转变观念，做到早检测、早诊断、早治疗，注重CHB的全生命中期管理。应充分发挥中医药的诊疗作用和优势，联合IFN和NA，起到协同增效的作用，同时开展作用机制和中药有效组分的研究，力争形成疗效确切、成分清晰、机制明确的现代化中药复方，为早日实现乙型肝炎的临床治愈和清除提供中医药支撑。

参考文献：

朱晓骏, 张景豪, 孙学华, 等. 补肾健脾利湿法治疗慢性乙型肝炎临床效果及相关机制研究[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(6): 1274-1279