Cardiovasc Res 安徽医科大学/南京大学谢峻团队揭示心-肠交互调控对心梗后再灌注损伤严重程度的调节作用及机制

急性心肌梗死(AMI)是常见的心血管急危重症之一，具有较高的致残率和致死率。急性心肌梗死后的再灌注(I/R)损伤是目前心梗治疗的痛点和难点。大量证据表明，心肌缺血再灌注后炎症反应的过度激活是患者预后不良的重要原因。尽管对于心肌缺血再灌注后炎症反应激活和消散的规律和机制已有了一定的了解，但何种原因导致心肌炎症反应的过度激活仍亟待进一步深入研究。肠道作为人体最大的免疫器官，在控制局部和全身免疫方面扮演着重要角色。近年来肠道微生物在心血管疾病和代谢紊乱中的作用逐渐引起关注，相继有研究指出心肌梗死后存在肠道菌群结构的紊乱及比例的失衡。然而，在心肌缺血再灌注的病程中，肠道与心脏间是否存在交互调控进而影响炎症反应的激活和消散最终影响再灌注损伤的严重程度尚不清楚。

2023年5月13日，安徽医科大学第一附属医院谢峻教授团队在Cardiovascular Research杂志上在线发表了题为“Heart-gut microbiota communication determines the severity of cardiac injury after myocardial ischaemia/reperfusion”的研究论文，首次揭示了心脏-肠道-微生物群-免疫轴的双向调控在心肌缺血再灌注后炎症风暴中的重要作用，为日后开发针对菌群移位的AMI靶向治疗策略提供了新思路。

首先，作者通过一项急性ST段抬高型心梗(STEMI)的队列研究以探讨STEMI患者肠道细菌移位产物与炎症标志物和I/R损伤严重程度的关系，结果发现STEMI患者肠道菌群移位的标志物循环LPS水平、循环细菌DNA载量与炎症过度激活和I/R损伤的严重程度密切相关，且是心梗血运重建后微循环障碍(MVO)的独立危险因素。

通过对临床队列的分析，作者发现了菌群移位标志物与心肌缺血再灌注损伤之间的相关联性，为了进一步探索心肌I/R损伤对肠道微生物群的影响，作者利用小鼠心肌缺血再灌注模型来明确心肌I/R损伤对肠道微生物群失调和移位的影响，发现以变形杆菌门异常增多为特点的肠道菌群紊乱是缺血再灌注后肠道菌群变化的主要特点，且肠道菌群紊乱会进一步诱发肠屏障受损。

接下来，作者利用FITC-葡聚糖示踪实验探究心肌I/R损伤对肠道通透性的影响，发现心肌I/R损伤后肠道通透性显著增加，提示微生物群跨越肠屏障发生移位的可能性。I/R小鼠血液微生物组与肠道微生物组的相似变化及循环中LPS的升高等结果进一步支持了心肌I/R损伤后肠道菌群移位的假说。为了进一步验证心肌I/R损伤下肠道细菌移位的存在，并确定移位细菌的目的地，作者利用生物发光柠檬酸杆菌小鼠灌胃实验及荧光原位杂交实验进一步证明了心肌I/R损伤促进了肠道微生物群和细菌产物向循环以及肠外器官的移位和传播，首次为心肌缺血再灌注损伤下肠道细菌移位的发生提供了直接证据。

为了探究肠道细菌移位是否直接影响心肌I/R损伤的严重程度，作者运用无菌小鼠和多联抗生素灌胃的肠道菌群清除小鼠进行I/R造模，结果发现阻断肠道菌群移位可以通过减少单核及中性粒细胞的动员减轻心肌炎症反应来减轻心肌I/R损伤，表明心肌I/R损伤这一病理状态下存在心-肠-菌群-免疫轴的双向的调控，心肌I/R损伤诱导肠道微生物群失调和肠道屏障破坏，从而导致细菌移位，这些变化反过来又通过增加炎症加剧I/R损伤。

基于上述病理机制，作者尝试开发针对心-肠-菌群-免疫双向调控轴的新型治疗策略。考虑到广谱抗生素应用的副作用极大、益生菌补充和粪菌移植需要长时间才能发挥疗效不适用于急性疾病，作者创新性地应用胰高血糖素样肽-2(GLP-2)类似物干预心肌缺血再灌注后肠道菌群移位这一病理进程，于国际上首次通过在体实验证实GLP-2类似物具有抑制肠道菌群移位、调节心肌缺血再灌注后的炎症瀑布、减轻心肌缺血再灌注损伤的作用。

综上，心肌缺血再灌注后炎症反应的过度激活存在心-肠-菌群的交互调控。心肌缺血再灌注损伤会引发肠道微生物的改变及肠道屏障的破坏，从而导致细菌移位，移位的细菌进入循环激活全身系统性炎症反应，促进脾脏及骨髓的单核细胞动员加剧心肌炎症反应从而加重再灌注损伤，形成恶性循环。基于此尝试通过靶向菌群移位作为一种潜在的治疗策略来减轻心肌I/R损伤，具有极大的转化价值和临床意义。

南京大学医学院附属鼓楼医院心内科赵金璇主治医师、结直肠外科程伟主治医师以及南京大学医学院张奇硕士为论文的第一作者，安医大第一附属医院谢峻教授、南京大学医学院附属鼓楼医院徐标教授为论文共同通讯作者。该项研究获得国家科学自然基金(批准号: 82000264, 82070366, 81870358, 92068116, 82100533)和江苏省杰出青年基金(批准号：BK20211501)等项目资助。

原文链接：

https://academic.oup.com/cardiovascres/article/119/6/1390/7010366?login=false