Nature：华人科学家揭示免疫系统与肿瘤血管之间的作用机制，或引发免疫治疗新思路
2017-04-06 朱爽爽 奇点网
本周一，《自然》杂志刊登了美国贝勒医学院华人科学家Zhang Xiang博士团队的研究成果，Zhang博士首次发现人体免疫系统与肿瘤血管之间的相互作用机制，这可能会改变研究人员治疗癌症的思路。
本周一，《自然》杂志刊登了美国贝勒医学院华人科学家Zhang Xiang博士团队的研究成果，Zhang博士首次发现人体免疫系统与肿瘤血管之间的相互作用机制，这可能会改变研究人员治疗癌症的思路。
1971年，哈佛大学波士顿儿童医院小儿外科医生Judah Folkman（1933-2008）在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上刊登了一篇颠覆传统认知的文章，根据自己多年的思考和研究数据，Folkman认为癌细胞在生长过程中会释放一些信号，促进新血管往肿瘤里长，为肿瘤的生长提供营养物质。基于这个理论，Folkman认为利用抗血管生成的疗法或可以治疗癌症。
这个理论在今天看来是理所当然的，但在当时，肿瘤研究领域的大多数专家认为这是Folkman的突发奇想。32年之后的2003年，基于Folkman的肿瘤新生血管理论的「饿死肿瘤」疗法被《科学》杂志评为年度十大科技突破。
近年来的研究表明，虽然癌细胞为了获取氧气和营养物质诱导血管生出了很多新血管，但是这些新生血管是有缺陷的，它们不仅存在渗漏现象，还在结构和功能上存在缺陷。新生血管的这种缺陷，塑造了极具恶意的肿瘤微环境（氧气含量低，pH值低），同时癌细胞还可以更轻易进入血管，开启远距离转移。
传统的抗血管生成药物主要是抑制血管生成，或者破坏已经形成的新生血管，以阻断肿瘤窃取营养物质的动机，实现饿死肿瘤的目的。由我国研发的国家一类生物新药恩度就是此类药物之一，目前恩度加化疗已经成为我国晚期非小细胞肺癌的推荐一线疗法。
左图是健康组织的血管；右图是肿瘤组织里残破不全的血管，癌细胞可以轻易进入并通过血道转移
虽然抗血管生成药物已经给很多患者带去了良好的治疗效果，但是，近年来有研究表明，抗血管生成药物在一些患者体内不仅没有治疗效果，竟然还会加速癌细胞转移。
「肿瘤通过刺激新的血管生成，为自己的疯狂生长提供营养物质，」Zhang博士说，「通过阻止血管生长来饿死癌细胞的治疗方法可以延缓其生长，然而这种方式也有副作用，肿瘤会转移，而且也会限制药物治疗效果。」
这种现象背后的原因不难理解。抑制肿瘤血管生成，有可能会进一步加剧血管的破损程度，导致癌细胞进入血管更便捷地完成远距离转移；同时，血管被破坏了，杀死癌细胞的药物也难以抵达肿瘤内部了。这简直是个悖论。
那如果有一种药物可以帮助新生血管变成成熟的正常血管，然后再使用抗癌药物，会不会对癌症的治疗有效呢？麻省总医院Rakesh K. Jain博士的研究表明，这个方法确实有效。从理论上讲，这种疗法堵住了新生血管的缺口，有效地预防了癌细胞的转移；同时杀伤癌细胞的药物进入肿瘤也更畅通了。Zhang博士在论文中写道，这个血管正常化（vessel normalization）虽然延缓了肿瘤的进展，但是这背后的调节机制，却鲜为人知。为了更好的理解这个悖论，zhang博士和他的同事准备更仔细的研究肿瘤微环境。
「我们想给大家展示更加全面的肿瘤微环境图景，」Zhang博士说，「肿瘤微环境里有肿瘤细胞以及其他类型利于肿瘤生长的细胞。科学家已经将这些细胞分为不同的细胞亚群，然后分别研究它们，我们认为要想更全面的认识肿瘤微环境，必须得把所有与之相关的细胞类型放在一起研究。这一次，我们就使用了这种研究方法，第一次将肿瘤血管和免疫系统联系起来了。」
Zhang博士团队发现，辅助性T（Th）细胞在血管正常化中起到关键作用。生物信息学分析显示，和血管正常化相关的基因表达与T细胞免疫激活信号通路有关联。然后他们在各种小鼠模型中验证这个结论。不出所料，血管正常化存在缺陷的小鼠，进入肿瘤的T细胞减少；抑制Th细胞活性，血管正常化受阻；使用免疫检查点阻断方法激活Th细胞，血管正常化能力变强。血管正常化与免疫系统之间的调节确实是互相的。
这表明，作为T细胞的一个亚型，Th细胞在血管生成和免疫编程中有重要作用。甚至，Th细胞有可能是抗血管生成治疗和免疫治疗的标志物和决定因素。
「抗血管生成治疗和免疫治疗现在都已经进入临床了，二者也都取得了不同程度的成功，」Zhang博士说，「免疫治疗在难治性黑色素瘤和肺癌上表现不俗，然而，仍然有许多病人对这种疗法不敏感。同样地，从抑制血管疗法我们发现许多尝试并没有像预期那么成功，我们也不知道为什么。」
现在，这个研究表明，抗血管生成疗法和免疫疗法是可以相互影响的，Th细胞是其中的关键因子，这或许可以在一定程度上解答研究人员的困惑。然而，Zhang博士团队的研究并没有给医务人员提供切实可行的解决方案，他们只是为癌症研究人员提供了一个全新的视角和理论依据。如何利用好这两个疗法之间的关系治疗癌症，还需要研究人员深入的探索。
原始出处：
Tian L， Goldstein A， Wang H，et al. 2017. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature.
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