Ann Oncol:ER阳性患者的更佳cut-off值：1% vs. 10%？
2017-08-04 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
目前，将ER或PR表达<1%的患者定义为HR阴性肿瘤，但ER表达1-9%是否能从辅助内分泌治疗中获益，临床上尚存争议。近期，一项来自MD安德森肿瘤中心的回顾性分析提示，ER表达≥1%且<10%的患者可能与ER表达≤1%的患者有相似的分子特征和临床预后。
目前，将ER或PR表达<1%的患者定义为HR阴性肿瘤，但ER表达1-9%是否能从辅助内分泌治疗中获益，临床上尚存争议。近期，一项来自MD安德森肿瘤中心的回顾性分析提示，ER表达≥1%且<10%的患者可能与ER表达≤1%的患者有相似的分子特征和临床预后。
背景
根据美国临床肿瘤学会／美国病理学会（ASCO/CAP）的定义，ER或PR表达<1%的患者定义为HR阴性肿瘤。但既往的回顾性研究提示，ER表达1-9%的乳腺癌患者与ER<1%的患者基因表达谱相似。另一个回顾性研究同时纳入了HER2阳性和HER2阴性肿瘤，结果显示，ER表达1-9%和ER表达<1%的患者无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）无统计学差异（分别为P=0.96和P=0.10），且两组患者的RFS和OS均显着劣于ER≥10%的患者。以上研究结果提示，ER表达≥1%且<10%的患者与ER表达≤1%的患者有相似的分子特征和临床预后。另一个回顾性研究提示，ER低表达的患者，以ER表达作为连续性变量，与更高的pCR率相关。然而，以上研究并没有区分HER2阳性和HER2阴性患者。此外，既往的研究都没有根据pCR率或从辅助内分泌治疗的生存获益上来探索ER表达阳性的最佳cut-off值。一些研究报道了HR阳性的患者对化疗的敏感性不如HR阴性的患者，这就提示，ER表达水平与新辅助化疗的敏感性相关。近期，St. Gallen国际专家共识2015指出，ER表达在1-9%的患者是否为ER阳性患者是存在争议的，这部分患者不能仅接受内分泌治疗。
目前，对于HER2阴性的患者，若将ER表达的百分比看作连续型变量，是否影响新辅助化疗的pCR率呢？能否根据患者从辅助内分泌治疗的获益多少，对三阴性乳腺癌来进行新的临床定义呢？目前，尚未可知。在本研究中，作者假设，HER2阴性的原发性乳腺癌，以ER表达率10%作为ER阳性的cut-off值相比1%能更好的区分，从新辅助化疗中取得更高pCR率的患者和能从辅助内分泌治疗中获得长期获益的患者。这一回顾性研究的主要目的是在II-III期HER2阴性的，原发性乳腺癌中，发现能从新辅助化疗的取得pCR的ER表达界值；此外，评估这一cut-off值能不能区分患者从辅助内分泌治疗中获益。
方法和结果
本研究纳入了MD安德森癌症中心1982-2013年间，II-III期HER2阴性的原发性浸润性乳腺癌患者，患者接受了新辅助化疗之后行根治性手术，且患者的ER和PR表达水平可知。共纳入3055例患者，其中II期和III期的患者分别占1726例（56.5%）和1329例（43.5%）。ER<1%，≥1%且<10%，≥10%的患者分别有932例（30.5%），171例（5.6%）和1952例（63.9%）。大多数的患者（2651例；86.8%）接受A+T的新辅助化疗。171例ER≥1%且<10%的患者中，43例（25.1%）接受了辅助内分泌治疗；1952例ER≥10%的患者中，1906例（97.6%）接受了辅助内分泌治疗。
在单因素logistic回归分析中，将ER和PR表达百分比看作连续型变量，ER和PR高表达与新辅助化疗更低的pCR率有关（ER：OR 0.98；95%CI：0.978-0.983；P<0.001；PR：OR 0.976；95%CI：0.971-0.98；P<0.001）。与这一结果一致，将ER和PR低表达作为分类变量，与新辅助化疗显着更高的pCR率有关。导管癌，临床分期II期，更高的核分级，A+T方案与显着更高的pCR率有关。
在多因素logistic回归分析中，将ER和PR表达百分比看作连续型变量，在调整了其他变量后，ER和PR低表达仍与新辅助化疗更高的pCR率有关（ER：OR 0.99；95%CI：0.986-0.994；P<0.001；PR：OR 0.989；95%CI：0.984-0.995；P<0.001）。导管癌，临床分期II期，更高的核分级，A+T方案仍与显着更高的pCR率有关。当根据ER的表达水平进行分组，与ER≥10%的患者相比，ER<1%或1%≤ER<10%的患者有显着更高的pCR率（ER<1%：OR，2.15；95%CI，1.62-2.87；P<0.001；1%≤ER<10%：OR，2.27；95%CI，1.48-3.47；P<0.001）。在多变量分析中，ER<1%和1%≤ER<10%组患者的pCR率没有统计学差异。
采用决策树模型，纳入3055例患者，根据pCR率来探寻ER阳性的最佳cut-off值，结果显示ER表达9.5%可推荐作为预测患者能否从新辅助化疗中取得pCR的截断值。多变量分析显示，ER<10%的患者对比ER≥10%的患者，pCR率显着更高，分别为26.6% vs. 7.0%（OR，2.17；95%CI，1.64-2.87；P<0.0001）。以此相同的方法来分析患者TTR的ER表达cut-off值，也为9.5%。
中位随访时间3.9年，ER<1%和1%≤ER<10%组患者的TTR和OS曲线交叉，但ER≥10%的患者，TTR和OS率显着高于ER<1%或1%≤ER<10%组患者（TTR和OS的P值均<0.0001），见下图1A和1B。当以10%作为ER表达阳性的cut-off值时，ER<10%的患者，TTR和OS均显着低于ER≥10%的患者（TTR和OS的P值均<0.0001），见下图1C和1D。而ER<1%和1%≤ER<10%组患者的的TTR或OS都没有显着统计学差异。
图1. TTR和OS分析. A，B： ER<1%组、1%≤ER<10%组和ER≥10%组患者的TTR和OS曲线。C，D：ER<10%和ER≥10%组患者的TTR和OS曲线对比。
研究者进一步分析了1%≤ER<10%组和ER≥10%组患者从辅助内分泌治疗中获益的差别。结果显示，在多变量分析中，171例1%≤ER<10%的患者，辅助内分泌治疗与TTR或OS均无相关性。然而，在1952例ER≥10%的患者，辅助内分泌治疗与更好的TTR（HR，0.24；95%CI，0.16-0.36；P<0.001）和OS（HR，0.32；95%CI，0.2-0.5；P<0.001）相关。
结论
在II-III期HER2阴性的原发浸润性乳腺癌接受新辅助治疗的患者中，ER低表达与更高的pCR率相关。ER表达<10%的患者，更有可能从新辅助化疗中取得pCR，这一cut-off值也是既往ASCO/CAP推荐的。此外，ER≥10%的患者接受辅助内分泌治疗，TTR和OS有更显着的获益。
讨论
临床上，约5%的患者ER表达为1-9%，这是一部分小众群体，很难单独对这一部分人群进行辅助内分泌治疗的临床试验。2015年的St. Gallen专家共识指出，这部分患者是否定义为ER阳性还是有争议的，这部分患者不能单纯仅接受内分泌治疗。这一回顾性研究显示，对于II-III期HER2阴性浸润性乳腺癌，ER<10%的患者与TNBC患者临床特征相似，能从新辅助化疗中取得pCR，且从辅助内分泌治疗的获益较少，提示对于ER<10%的HER2阴性患者可以临床定义为TNBC患者。当然，这一研究仅为回顾性分析，后续还需要更多的研究来进一步证实这一结果。
原始出处：T. Fujii, T. Kogawa, W. Dong, et al. Revisiting the definition of estrogen receptor positivity in HER2-negative primary breast cancer. Ann Oncol mdx397. 24 July 2017.
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