Cancer Res：郑州大学田凤艳/顾朝辉/周利杰合作揭示7-脱氢胆固醇还原酶刺激胆固醇合成和cAMP信号传导促进膀胱癌转移

胆固醇稳态失调发生在多种肿瘤中，并促进癌症进展。研究诱导异常胆固醇代谢的具体过程可以识别治疗靶点，从而改善癌症治疗。

2024年10月15日，郑州大学田凤艳，顾朝辉和周利杰共同通讯在Cancer Research在线发表题为“m6A-Mediated Induction of 7-Dehydrocholesterol Reductase Stimulates Cholesterol Synthesis and cAMP Signaling to Promote Bladder Cancer Metastasis”的研究论文。该研究观察到7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）在膀胱癌组织中的表达上调，且与正常组织相比，DHCR7的表达增加与膀胱癌转移的增加相关。

膀胱癌中DHCR7的表达上升归因于YTHDF2介导的mRNA降解减少。DHCR7的缺失或抑制在体外减少了膀胱癌细胞的侵袭，在体内降低了转移。机制研究表明，DHCR7通过激活cAMP/蛋白激酶A（PKA）/焦亡激酶（FAK）通路促进膀胱癌转移。具体而言，DHCR7通过提高脂质筏中的胆固醇含量来增加cAMP水平，从而促进cAMP受体介导的信号通路的转导。此外，DHCR7还通过减少7-脱氢胆固醇的浓度并促进G蛋白偶联受体（如胃抑制性多肽受体）的转录来增强cAMP信号通路。总的来说，这些发现表明DHCR7在膀胱癌侵袭和转移中发挥着重要作用，通过调节胆固醇合成和cAMP信号通路。进一步地，抑制DHCR7显示出作为一种有效的治疗策略，有望抑制膀胱癌的侵袭和转移。

膀胱癌（BC）是美国最常见的泌尿系统肿瘤之一，尤其在男性中。预计在美国将有约82,290例膀胱癌病例和16,710例与膀胱癌相关的死亡。尽管采用外科干预、化疗、免疫疗法或抗体药物结合治疗，膀胱癌的预后仍然不佳，5年生存率较低。迫切需要探索膀胱癌的新的潜在机制，以寻找有效的治疗方法。

代谢重编程是癌症的一个标志，促进癌症的进展。越来越多的研究表明，膀胱癌也表现出代谢重编程的特征。膀胱癌上调了葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1），导致葡萄糖摄取增强。CPT1B对脂肪酸代谢的影响也对高级膀胱癌的进展至关重要。LncDBET通过FABP5介导的脂质代谢调节促进了膀胱癌的恶性进展。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

胆固醇是脂质的重要组成部分，对细胞膜至关重要，并合成维生素D和类固醇激素，这些都是维持细胞生存所必需的。胆固醇稳态的失调与多种肿瘤的形成密切相关。肿瘤胆固醇合成增加的主要原因是SREBP的异常激活。缺氧会触发乳腺癌中PKB的磷酸化，导致缺氧诱导因子1的激活及随后的SREBP表达上调。在肝细胞癌中，SREBP受到磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1的激活，促进肿瘤生长。LXR在肿瘤中被抑制，导致胆固醇外流蛋白的抑制，进而增加癌细胞内的胆固醇。阻断SCARB1介导的胆固醇摄取可抑制肾细胞癌的生存和生长。使用降胆固醇药物洛伐他汀逆转了耐药性肺癌。α-内硫烷通过增加胆固醇含量促进三阴性乳腺癌的进展。然而，膀胱癌中的胆固醇代谢尚未完全阐明。研究胆固醇代谢的潜在机制可能为膀胱癌的治疗方法提供新的见解。

本研究注意到7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）的异常表达破坏了胆固醇稳态，并预测膀胱癌的预后不良。从机制上讲，DHCR7高水平的表达归因于YTHDF2介导的其mRNA降解减少。DHCR7增加了脂质筏中的游离胆固醇，并激活cAMP信号通路。此外，DHCR7通过提高胃抑制性多肽受体（GIPR）的表达来激活cAMP信号通路。cAMP/PKA/FAK通路促进了膀胱癌的转移。总之，作者对膀胱癌转移机制提出了新的见解。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-3703