卵巢癌PARPi治疗应关注HRR相关多基因检测，且一线维持治疗相比于后线治疗提高PFS

卵巢癌（OC）的基因组学研究历来集中于BRCA1/2突变，缺乏其他同源重组修复（HRR）的研究。聚（adp -核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）利用合成致死效应显著改善OC的治疗结果，尤其是在BRCA1/2缺陷患者中。本研究旨在构建OC中HRR基因的突变图谱，并确定影响PARPi疗效的因素。研究回顾性收集2019年3月至2022年2月郑州大学第一附属医院行二代测序（NGS）的695例OC患者的HRR基因变异数据。研究者还收集了这些患者使用PARPi的临床数据，以确定可能干扰PARPi疗效的因素。

在BRCA1/2基因的127个致病变异中，BRCA1突变104个（81.9%），BRCA2突变23个（18.1%）。在59个意义未明的变异（VUS）中，BRCA1突变20个（33.9%），BRCA2突变39个（66.1%）。除BRCA1/2外，HRR基因结果显示，9/13个（69%）为HRR通路致病性变异；16/116个（1.7%）VUS为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的HRR突变基因。值得注意的是，治疗方案显著影响了PARPi的有效性，尤其是在使用一线维持治疗时，与其他方案相比，提高了无进展生存期（PFS）。

关注HRR基因突变和支持PARPi在OC患者中的临床研究，对于制定精准治疗策略和改善预后至关重要。

研究背景

卵巢癌（OC）是女性恶性肿瘤中第六大常见死因，给女性的生命带来巨大风险。GLOBOCAN 2020数据显示，全球每年报告313,959例OC新发病例，导致207,252例死亡。目前我国OC的发病率呈上升趋势。提高OC诊断的主要障碍是缺乏有效的早期检测筛查技术。因此，许多OC患者在确诊时疾病已处于晚期，5年生存率仅为15%~25%。75%的晚期卵巢癌患者在18~24个月内复发，中位无进展生存期（PFS）为16~21个月。此外，化疗耐药容易导致OC复发和高死亡率。

不同病理类型的OC往往具有不同类型的基因变异。在OC病例中，遗传易感性占14%~24%，主要是由于BRCA1或BRCA2基因的遗传性突变。BRCA1和BRCA2蛋白通过同源重组修复（HRR）参与双链DNA断裂的修复。BRCA1、BRCA2或与BRCA蛋白相互作用的蛋白编码基因（如BRIP1、RAD51C、RAD51D和FANCM）的功能障碍会导致基因组不稳定。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）具有较高的复发和转移率，超过95%的病例携带体细胞TP53突变。相反，TP53突变在低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）和交界性浆液性肿瘤中的发生率显著较低。在约60%的LGSOC中发现了BRAF和KRAS突变，但在HGSOC中未发现突变。上皮性卵巢癌（EOC，如透明细胞、子宫内膜样和黏液性肿瘤）存在癌基因KRAS和PI3K以及抑癌基因PTEN和 ARID1A的突变。相比之下，卵巢黏液性肿瘤的主要突变是KRAS突变。

基因突变很容易导致OC的相应治疗失败。近年来，创新治疗方法的探索导致了新型药物的出现，如PARPi，它在抗癌机制中专门靶向修复DNA损伤。PARPi（如奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利）靶向合成致死通路，抑制单链断裂修复，并通过凋亡导致癌细胞死亡。奥拉帕利已被批准用于晚期OC患者的一线维持治疗（FL-M），并带来了显著的PFS获益（如III期SOLO1临床试验，NCT01844986所示）。尼拉帕利还被批准用于完成一线铂类化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的新诊断晚期（FIGO III期和IV期）上皮性高级别卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。在复发性OC中，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议将尼拉帕利用于维持治疗（不论BRCA突变状态如何），而对于有BRCA突变的患者，建议将奥拉帕利用于维持治疗。相比之下，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议，在没有胚系或体细胞BRCA突变的患者中，使用尼拉帕利进行维持治疗时，应仔细评估潜在的PFS益处和可能的总生存期下降。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）而非欧洲药品管理局（European Medicines Agency）将尼拉帕利的适应证限制为仅限有胚系BRCA突变的患者。此外，PARPi单药治疗不应常规用于复发性铂类敏感EOC的治疗。总体而言，PARPi在OC维持治疗中具有巨大前景，但在临床实践中，应根据患者的特定基因突变状态、疾病进展和治疗应答情况制定个体化治疗方案，以最大限度地提高疗效，最大限度地减少不良反应。未来的研究应继续深入探讨PARPi的最佳应用策略，以改善OC患者的预后。

本研究分析了在郑州大学第一附属医院行二代测序（NGS）的695例OC患者的HRR基因分子特征，以识别不同的HRR基因突变。此外，收集180例HRR基因测序后接受PARPi治疗患者的临床诊疗资料。PARPi治疗适应证，包括一线维持治疗（FL-M），即达到CR或PR的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗；铂类敏感复发后的维持治疗（PSR-M），即铂类化疗达到CR或PR的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗；以及对复发性晚期OC患者的积极治疗（AT）。本研究旨在通过构建HRR基因图谱，探讨可能影响PARPi在OC中疗效的因素，为临床指导PARPi在OC中的用药提供参考。

研究结果

患者特征：

本研究招募的患者的临床和人口统计学特征见表1。诊断OC的中位年龄为52岁（55 ~ 60岁）。卵巢癌组织学类型以高级别上皮细胞型（590/695）为主，其次为低级别上皮细胞型（45/695）、透明细胞型（40/695）、子宫内膜样型（4/695）、黏液样型（7/695）、其他类型（9/695）。

表1

HRR基因突变的分布：

研究者首先收集并分析了BRCA1/2基因的百分比，如图1a所示。127个致病变异中，BRCA1突变104个（104/127，81.9%），BRCA2突变23个（23/127，18.1%）。此外，在59例检测到意义未明变异（VUS）的病例中，20例（20/59，33.9%）的VUS与BRCA1基因变异相关，39例（39/50，66.1%）与BRCA2基因变异相关。其他受试者有非BRCA基因的有害变异（图1b）。在除BRCA1/2外的所有panels的13个致病变异中，9个（9/13，69%）涉及HRR基因的致病突变。其中，TP53、SDHA、FANCM、FANCA、BRIP1、PALB2、RAD51D为突变基因。共有116个VUS，其中16个（16/116，1.7%）基因涉及HRR基因。其中ATM、BARD1、CDK12、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L是FDA批准的突变基因。综上所述，在HRR相关基因中，BRCA1/2突变仍然是OC的主要突变。

图1

DNA突变和拷贝数变异的特征：

对HRR突变数据进行分析后，突出展示DNA突变前30个基因和拷贝数变异（CNV）前20个基因。进一步详细的DNA突变和CNV特征见图2。图中不同颜色代表各种突变类型，包括外显子、移码缺失、非同义单核苷酸变异（SNV）、移码突变、移码替换、错义突变、非移码缺失插入、非移码替换、无义突变、剪接、stopgain（停止增益）和mut-het（杂合突变）。最常见的突变基因为BRCA1/2，主要的DNA突变类型为外显子突变和het突变。TP53的主要DNA突变类型为非同义SNV。此外，本研究评估了CNV中排名前20位的变异，包括MYC、PRKCI、TERC等，主要关注DNA中的非同义SNV。DNA突变和CNV是两种不同类型的基因变异，反映了不同的基因组变异水平。DNA突变是指基因组内单个或多个碱基的改变，而CNV涉及一个或多个基因的拷贝数变化。这两种类型的基因组变异在理解卵巢癌的发病机制和个体基因多样性方面发挥着重要作用，对卵巢癌的个体化治疗具有重要意义。

图2

胚系BRCA的家族史分析：

除了对OC相关HRR基因突变结果进行横断面分析外，本研究还进行了纵向调查，分析OC患者及其直系亲属的BRCA基因突变状况。对BRCA突变患者及其直系亲属进行基因突变对比分析（表2），发现直系亲属之间存在相同的氨基酸和编码序列变化。OC的发生在两代人之间，有力地支持了OC的共同起源，证实了OC的遗传性质和家族聚集性。

表2

180例接受PARPi治疗的患者的特征：

虽然研究者收集了695例OC患者的NGS数据（重点是HRR基因变异），但只有180例患者接受了PARPi（奥拉帕利和尼拉帕利）治疗。对180例患者的临床资料按照原治疗方案进行分类和随访。其中FL-M组100例（100/180，55.6%），PSR-M（铂敏感复发）组40例（40/180，22.2%），AT（积极治疗）组40例（40/180，22.2%）（表3）。FL-M组的100例患者中，BRCAmut患者47例（34例携带BRCA1突变，16例携带BRCA2突变），BRCAwt患者53例。FL-M组中，还有13例存在BRCA以外的HRR通路基因突变。PSR-M组的40例患者中，BRCA1突变14例（14/40，35%），BRCA2突变2例（2/40，5%），BRCAwt突变24例（24/40，60%）。此外，PSR-M组有4例个体发生了除BRCA1/2基因外的其他HRR通路基因的突变。AT组的40例患者中，11例携带BRCA1突变，5例携带除BRCA突变之外的HRR通路突变。其中11例应用免疫抑制剂治疗。

表3

纳入患者接受PARPi治疗后的治疗反应和PFS：

对使用NGS的队列研究中接受PARPi治疗的180例患者进行随访和疗效监测。在接受PARPi治疗的患者中，74例携带BRCAmut，106例为BRCAwt。BRCAwt的中位PFS为23个月，而BRCAmut的中位PFS未达到。此外，数据显示，BRCAwt组的12个月PFS为58.8% (95% CI: 50.0-69.1)，而BRCA1/2mut组的12个月PFS为70.1% (95% CI: 60.4-81.4)（图3a）。结果发现，与BRCAwt组相比，BRCAmut组有更长的PFS和更好的预后（p < 0.05）。此外，PARPi的不同治疗方案表现出不同的疗效。82例（82/180，45.6%）患者出现进展事件，其中FL-M组23例（23/100，23.0%），PSR-M组24例（24/40，60.0%），AT组35例（35/40，70.0%）。FL-M组随访期间4例患者因疾病进展死亡，12个月PFS为83.9%（95% CI: 76.9 ~ 91.4）。PSR-M患者12个月PFS为54.9% (95% CI: 41.4 ~ 72.7)，10例患者死亡。AT患者12个月PFS为19.34% (95% CI: 10.01 ~ 37.4)，随访期间21例患者死于疾病进展（图3b）。研究结果表明，在OC中，与PSR-M和AT组相比，FL-M方案的PARPi与更有利的预后相关，显示出更长的PFS。

图3

PFS的影响因素：

本研究将连续变量年龄和体重指数按总体平均值分为两个分类变量。多因素分析显示，抗血管生成药物、铂类药物化疗疗效（CR/PR）、是否二次手术是影响FL-M患者PFS的独立危险因素。研究发现，PSR-M组患者的PFS受肿瘤分期和从化疗结束到PARPi开始的时间（月）的影响。除贝伐珠单抗外，AT组的PFS受到抗血管生成药物使用的显著影响（表4）。

表4

与PARPi治疗相关的不良事件：

与PARPi治疗相关的不良事件（AEs）是OC治疗中的关键问题，纳入患者的这些事件的详细信息见表5。180例接受PARPi治疗的患者中，34例发生AEs。胃肠道症状是最常见的AE，如恶心、呕吐等。8例患者发生血液学AEs，其中3例因骨髓抑制严重停药，出现贫血、血小板减少、白细胞减少等症状，2例减量后好转。2例患者因严重呕吐停药，而不是血液学AEs。此外，还观察到腹泻、乏力、便秘、纳差、口腔黏膜炎、红斑等轻度AEs。

表5

讨 论

OC死亡率和发病率的升高突显了其作为关键研究领域的重要性。值得注意的是，在约22% ~ 25%的卵巢癌病例中检测到胚系致病变异，特别是同源重组和错配修复途径相关基因的致病变异。目前已对BRCA1/2基因开展了大量研究，重点是其突变和PARPi的疗效。然而，其他HRR基因的研究也存在明显的不足。二代测序技术的发展增强了包括BRCA1/2在内的基因检测能力，从而支持临床决策和更精准的治疗，这可能为改善卵巢癌的治疗提供新的理论依据。

本研究收集了2019年2月至2022年2月在郑州大学第一附属医院就诊的695例OC患者的BRCA1/2和其他HRR基因突变数据。本研究旨在评估基因突变状态与PARPi治疗效果之间的关系。BRCA1/2突变仍是OC的主要突变形式，且致病性变异比例远高于VUS。致病变异发生于BRCA1/2（分别占BRCA1和BRCA2总突变的81.9%和18.1%）。除BRCA1/2基因突变外，致病性突变见于TP53、SDHA、FANCM、FANCA、BRIP1、PALB2、RAD51D等，VUS见于ATM、BARD1、CDK12、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51、RAD51C、RAD51D、RAD54L等。同时，对BRCA胚系突变的家族史所做的分析表明，在直系家族中存在相同的基因变异，这提示OC在两代人中具有共同的基因起源。

本研究分析了一个大型OC队列的HRR基因谱。OC患者中检测到BRCA1/2等HRR基因，并发现大量基因突变。同时，分析患者基因突变谱与PARPi疗效的关系。研究发现，与BRCAwt组相比，PARPi显著改善了BRCA1/2mut患者的PFS。同时，OC治疗方案分层显示，FL-M治疗与PFS相关，与PSR-M和AT组相比具有显著优势。可能影响PFS的因素包括对顺铂的敏感性、末次化疗与PARPi治疗开始的间隔时间，以及抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的使用。本研究分析了AEs，最常见的为血液学不良反应，包括贫血、血小板减少和白细胞减少。这些不良事件可能需要通过减少药物剂量或停药进行干预，以减轻严重病例的影响。

这项研究在其观察性质中存在固有的局限性。本研究为单中心研究，仅限于郑州大学第一附属医院收治的人群，该人群可能不具有其他地区的代表性。此外，还需要更多的临床样本进行深入研究。同时，本研究未严格区分患者使用的PARPi类型，所有患者均接受了至少一种已批准的PARPi治疗。未来的研究应考虑区分不同类型的PARPi，以评估其对治疗效果和不良反应的具体影响。总体而言，本研究的相关结果，包括BRCA1/2基因状态、PARPi治疗方案等相关因素对OC预后的影响，以及AEs发生情况，仍可为OC的临床治疗提供参考。

在OC患者中，优先考虑多基因HRR通路突变而非仅BRCA1/2检测可提供有临床意义的见解。整合临床数据有助于识别影响PARPi有效性的因素，从而指导PARPi在OC中的临床应用。

参考文献：

Chen M, Lei N, Guo R, et al. Genetic landscape of homologous recombination repair and practical outcomes of PARPi therapy in ovarian cancer management. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241271845. Published 2024 Sep 5. doi:10.1177/17588359241271845