Cell Discovery：同济医院汪道文教授团队揭示暴发性心肌炎出现快速心功能下降的机制

暴发性心肌炎(Fulminant Myocarditis)是由一系列感染或非感染因素引起的心脏特异性炎症，表现为快速出现的血流动力学紊乱、急性心力衰竭甚至猝死，是一种具有挑战性的心脏疾病。暴发性心肌炎的病因多样，包括感染、自身免疫性疾病和毒素、药物毒性等，病毒感染是其中最常见的病因。目前，暴发性心肌炎的发病机制仍不明确，缺乏特异性治疗。

2023年10月10日，华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科汪道文教授团队在Cell Discovery杂志在线发表题为“Self-recruited neutrophils trigger over-activated innate immune response and phenotypic change of cardiomyocytes in fulminant viral myocarditis”的研究论文，揭示了暴发性心肌炎出现快速心功能下降的机制，为暴发性心肌炎的发病及治疗提供新思路。

首先，作者通过连续超声检测发现暴发性心肌炎小鼠在疾病第四天开始出现显著心功能下降，随后出现极速的心功能恶化，与临床上暴发性心肌炎患者的表现相似。对病程第0天（对照）、第4天（心功能下降期）和第7天（急性炎症期）的单细胞测序结果提示，在心功能开始下降时，暴发性心肌炎小鼠心脏中存在大量中性粒细胞浸润。而在急性期，心脏中主要是促炎性单核细胞。

对心肌细胞的进一步分析提示早在心功能刚开始下降时，心肌细胞就出现了剧烈转录变化，并从正常心肌分化为促血管生成心肌和促炎心肌细胞。而心肌细胞正常代谢和收缩功能丢失，引起心功能的快速下降。且心肌细胞的分化并非由病毒直接诱导，提示免疫反应在其中发挥着重要作用。

由于心功能刚开始下降时心脏存在大量中性粒细胞浸润，作者推测中性粒细胞可能在其中发挥了重要作用。对中性粒细胞的进一步分析发现，疾病早期中性粒细胞从外周血迁移到心脏之后存在着一条心脏特异性的分化轨迹。分化完全的促炎性中性粒细胞可以通过表达CXCL2/CXCL3不断趋化外周血CXCR2⁺中性粒，形成自我趋化轴，引起疾病早期中性粒在心脏的大量聚集。

此外，疾病早期时在心脏中分化成熟的中性粒细胞释放了Tnf等细胞因子，通过调节Klf4和Hand2等转录因子直接诱导了心肌细胞的表型转变，并通过趋化和活化促炎性单核细胞放大炎症风暴。

最后，作者使用CXCR2中和抗体阻断了中性粒细胞自我趋化轴，发现暴发性心肌炎小鼠死亡率显著下降，心功能和心脏炎症浸润情况均出现改善，心肌细胞表型转变也出现一定程度的缓解。

综上所述，在暴发性心肌炎发病早期，趋化进入心脏的中性粒细胞存在促炎分化，并通过不断自我趋化在心脏中大量聚集。分化后的中性粒细胞直接诱导了心肌细胞表型转变并放大炎症风暴，引起心功能的快速恶化。靶向中性粒细胞自我趋化轴有望成为补充现有暴发性心肌炎治疗的新策略。

暴发性心肌炎，因其较高的病死率，一直以来都是心脏科医师最为棘手的问题。即便在西方发达国家，其早期死亡率仍超过50%。而在2017年，同济心内科汪道文教授团队创造性提出的“以生命支持为依托的综合救治方案”改变了这一现状。通过免疫调节和机械循环支持治疗，让极度衰竭的心脏得到充分的休息和恢复，成功将暴发性心肌炎患者的死亡率降低至5%以内。方案一经推出就受到了广泛的认可和推崇，并以此为基础形成了《中国成人暴发性心肌炎诊断与治疗中国专家共识》，被国内外同行称之为切实有效的“中国方案”。此前，汪道文教授团队曾在Circulation Research杂志发表题为“Epoxyeicosatrienoic Acids Prevent Cardiac Dysfunction in Viral Myocarditis via IFN-I Signaling”的研究论文，揭示EETs/sEH抑制剂在病毒性心肌炎中的保护作用及分子机制(Circ Res 华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授团队揭示花生四烯酸代谢物EETs在病毒性心肌炎中的保护作用及机制)。本项研究是汪道文教授团队对于暴发性心肌炎的又一重大发现，为揭示心肌炎的发病机制及制定治疗策略提供了新的思路。

本研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科汪道文教授团队完成。华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科博士李慧慧为本文第一作者，同济医院汪道文教授、陈琛教授和阜外医院王利教授为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金等资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00593-5