继CAR-T之后，TCR技术或成为第3代免疫疗法明星

美国时间7月3日，全球领先的TCR公司Immunocore宣布其合作伙伴葛兰素史克（GSK）又开展了一项计划作为他们正在进行的肿瘤免疫疗法合作的一部分，该合作于2013年首次推出，是基于Immunocore公司的T细胞受体（TCR）平台ImmTAC，该平台承诺创造更小的生物分子，从而达到常规单克隆抗体无法达到的目标，是Immunocore公司的核心技术。

Immunocore（图片来源 businessmag.co.uk）

作为全球领先的TCR公司Immunocore，在检查点抑制剂PD-1/PD-L1（如默克的Keytruda、BMS的Opdivo等）已获批上市，诺华和Kite公司的首例CAR-T疗法也预期于2017年底/ 2018年初将获得批准之际，Immunocore牵手GSK，希望可以证明TCR技术是免疫肿瘤学药物的“第三代”明星。

Immunocore是一家总部位于英国的生物技术公司，成立于2008年，于2015年获得3.2亿美元投资，为近年来欧洲生物技术公司最大的融资。其核心技术为基于T cell receptor (TCR)改造的ImmTAC平台，而这项技术更是得到了众多大型制药公司的青睐，目前Immunocore已与阿斯利康、基因泰克、葛兰素史克以及礼来等公司达成了广泛的合作。

Immunocore的合作伙伴（图片来源 Immunocore官网）

那ImmTAC 到底有何过人之处呢？

竟然能够在众多技术中脱颖而出。

 ImmTAC技术原理

ImmTAC（Immune mobilisingmonoclonal TCRs Against Cancer，字面上我们可以理解为抗肿瘤免疫激动单克隆T细胞受体）本质上属于一类新型的双特异性生物大分子，是由工程化改造的T细胞受体（T cellreceptor, TCR）以及抗CD3的scFv组成。

ImmTAC结构（图片来源Immunocore官网）

在本质上，识别癌症抗原的TCR对其相应的抗原的亲和力通常很低，这就味着癌细胞对免疫系统基本上是不可见的，这一问题进一步加剧了癌细胞对pHLA的调控。

所以为了解决个问题，ImmTAC使用了工程改造的TCR为基础的靶向系统。TCR识别细胞内抗原，处理并递呈到细胞表面，形成peptide-HLA复合物(pHLA)。通过噬菌体展示技术（phage display process）显著提高了TCR的亲和力，比抗原抗体结合的亲和还要高出9倍左右，这种高亲和力识别意味着ImmTAC分子可以有效地识别肿瘤细胞表面的pHLA。而且目前世界上具备获得高亲和力TCR的公司只有Immunocore公司（PM级）。除了TCR，抗CD3的scFv则负责吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤的杀伤作用。

ImmTAC肿瘤杀伤示意图（图片来源 Immunocore官网）

如上图，ImmTAC分子的工作原理：

1、ImmTAC分子识别并与肿瘤细胞表面的pHLA强烈结合

2、ImmTAC分子的自由端（抗CD3抗体片段）招募或重定向循环T细胞到肿瘤部位

3、ImmTAC分子在癌细胞和T细胞之间形成桥梁，能够形成完美优化的免疫突触

4、重新定向和激活的T细胞释放溶解性颗粒，从而杀死癌细胞

下面的视频显示了ImmTAC重定向T细胞杀死的真正的癌细胞的过程，另一张原理图显示了每个视频中可以看到的不同细胞类型。

ImmTAC重定向非癌特异性T细胞（以蓝色显示）杀死癌细胞（以红色显示），同时使相邻的非癌细胞（以绿色显示）完好无损。（图片来源 Immunocore官网）

不同的细胞类型（图片来源 Immunocore官网）

一个单独的ImmTAC重定向非癌症特异性T细胞（蓝色显示）杀死了多个癌细胞（红色表示）。（图片来源 Immunocore官网）

不同的细胞类型（图片来源 Immunocore官网）

应用ImmTAC技术的其他研发管线

基于此项技术，Immunocore公司的产品线有超过10种在研药物，且大多应用于肿瘤的治疗。

研发管线（图片来源 Immunocore官网）

核心产品IMCgp100临床最新进展

目前进展最快的为治疗葡萄膜黑色素瘤的IMCgp100，该产品是靶向肿瘤特异性的gp100多肽的TCR和抗CD3的scFv组成的双特异性蛋白，目前已经进入临床试验的关键性研究阶段（Pivotal），美国FDA已经授予了IMCgp100用于治疗葡萄膜黑素瘤的孤儿药资格认定。除了单药治疗之外，IMCgp100联合durvalumab（阿斯利康PD-L1抗体）以及IMCgp100联合 tremelimumab（阿斯利康CLTA-4 抗体）的临床研究也处在第二阶段。

在2017年ASCO年会上，Immunocore公司公布了IMCgp100的一项临床结果，在患者内剂量升高的I期研究中，招募了19名转移性葡萄膜黑色素瘤患者，并显示了5.6个月的中位无进展生存期（PFS），相比较之前报道的2.6-2.8个月的中位PFS是具有优势的。在24周（6个月）的PFS率为57％，而先前的临床研究中报道的数据仅为19-27％。

基于IMCgp100在转移性葡萄膜黑色素瘤患者中的有希望的临床数据，Immunocore正在启动一项关键试验，以推进IMCgp100向商业化发展。另外，Immunocore正在就一系列其他高发型肿瘤进行靶点开发，从而即将打开更广阔的适应症前景。同时Immunocore还在积极寻求与其他抗肿瘤免疫药物的联合使用。这项令人大开眼界先进技术是否能成功转化为医学奇迹，满足更多亟待满足的患者需求？我们拭目以待。

结语

在肿瘤免疫治疗大行其道的今天，PD-1/ PD-L1抗体已经多到满天飞了，自带光环的CAR-T疗法也即将走向上市。所以在现阶段，扎堆研发此类疗法的现象尤为严重，而Immunocore公司算是肿瘤免疫治疗领域的一股清流了。

从理论上来讲，ImmTAC技术要比PD-1/PD-L1抗体更具有优势。PD-1/PD-L1有较高的毒副作用、缺乏肿瘤靶向特异性以及较低的响应率等缺点。而ImmTAC技术平台通过特异性高亲和力的TCR，能够识别肿瘤特异性抗原，并招募激活T细胞发挥细胞杀伤作用，具有更好的特异性和安全性。

而且相比较CAR-T疗法而言，针对实体瘤则是一大优势，但同时TCR也要求更高的技术水平来突破高壁垒。当然，客观上来说，要成为下一代免疫疗法新星，Immunocore还有很长的路要走。

参考出处：

https://pharmaphorum.com/news/immunocore-gsk-pick-third-cancer-immunotherapy-target/

http://www.immunocore.com/technology/immtac-molecules-in-action