病例：瘦人NAFLD的病因与管理

Elisabetta Bugianesi   意大利都灵大学医学院胃肠肝病科

       1例瘦人NAFLD病例报告

        患者，男性，24岁，学生，身高：1.72 m，体重：75 kg，体重指数(BMI)：25.3，因转氨酶异常(正常值上限1.5～3倍)5年就医。

        既往史：除了幼年和青春期(5～15岁)超重之外，无其他健康问题。

        饮酒史：<10 g酒精/周，软饮料：33～66 ml/d。

        用药史：除了应用复合维生素补充剂以及偶尔应用非甾体类抗炎药之外，无草药应用或吸毒史。

        家族史：父亲患有高甘油三酯血症和冠心病，母亲患有高甘油三酯血症和2型糖尿病。

        体格检查：血压，130/90 mm Hg;腰围，94 cm;肝脏增大，无蜘蛛痣、腹水等进展期肝病的体征。

        实验室及其他检查：PLT：124×109/L，AST：38 IU/L，ALT：64 IU/L，GGT：23 U/L，转铁蛋白饱和度：29%，铁蛋白：500 ng/mL，甘油三酯(TG)：250 mg/dL，总胆固醇(TC)：205 mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)：38 mg/dL，葡萄糖：89 mg/dL，HCV、HBV等病毒性肝炎标志物均为阴性，α-1抗胰蛋白酶、血铜、铜蓝蛋白及24 h尿铜均正常，ANA、AMA、SMA、LKM、p-ANCA、c-ANCA等自身抗体均为阴性，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)正常，IgA型-抗肌内膜抗体(IgA-EMA)和IgA型抗组织转谷氨酰胺酶(IgA-tTG)阴性，TSH：1.03 mU/mL。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：空腹血糖和胰岛素水平均正常，但进食后30 min、60 min、90 min、120 min时的血糖和胰岛素水平均高于正常，尤其是进食后的胰岛素水平明显持续升高，计算的稳态胰岛素抵抗指数(HOMA-R)：3.3(正常<2.7)。超声扫描：增大的明亮肝。肝活检：40%的肝细胞大泡性脂肪变性，伴小叶内轻微炎症、气球样变性，纤维间隔形成伴初始桥接纤维化，NAFLD活动度积分：6， F3期纤维化。

        患者可以诊断为“瘦人”NAFLD。

        瘦人发生NAFLD的病因

        1.饮食因素

        除了酒精性肝病可以共患NAFLD外，高果糖、高脂饮食是导致NAFLD的重要病因。

        一项根据超市小票的横断面研究表明，和在超市购买葡萄酒的人相比较，购买啤酒的人可能会更多地购买薯条、黄油或人造黄油、香肠以及软饮料等不健康的食物。对美国人群摄入特定食物的长期趋势研究表明，从1989～1991年至1994～1996年期间，总能量和脂肪摄入均增加，能量摄入的增加主要来自饮料尤其是软饮料、混合食物、谷物小吃和甜点等碳水化合物，脂肪摄入也有所增加，但占总能量的百分率降低，因此，仅仅用脂肪摄入占能量摄入的百分率进行趋势评估具有误导性。

        在软饮料和加工食品中，常常添加高果糖的玉米糖浆和蔗糖，已成为全球范围内食糖摄入增加的主要来源。研究表明，NAFLD患者对软饮料的摄入量是对照的5倍，经常摄入软饮料可不依赖于代谢综合征，增加NAFLD的患病率。对NAFLD患者的年龄、性别、BMI、总热量摄入等因素进行校正后，每日进食果糖与脂肪变性分级较轻和肝纤维化分期较重有关。果糖介导NAFLD的可能机制为(图1)，可增加肝内的甘油三酯生成和糖原异生;生成饱和脂肪酸，引起炎症和胰岛素抵抗;摄入的果糖还可能改变菌群，使紧密连接的渗透性增加，进而使更多的内毒素进入门静脉系统。

        2.正常体重的个体可能存在代谢性肥胖

        BMI并不能很好地反映机体的胰岛素敏感性。代谢健康肥胖个体(MHO)的特征为：胰岛素敏感性正常，内脏肥胖程度低，肝脏无脂肪沉积，HDL-C较高，TG水平较低，体力活动的能量消耗较高;而正常体重代谢性肥胖(MONW)的特征包括：胰岛素敏感性降低，脂肪量较高，体重较低，内脏肥胖程度较高，肝脏脂肪沉积，TG水平较高，HDL-C水平较低，高血压，体力活动的能量消耗较低，具有发生2型糖尿病和心血管疾病的高风险。

        NAFLD是无肥胖、无糖尿病人群发生胰岛素抵抗和代谢性疾病的显著预测因素。和超重人群相比较，正常体重人群的中心性肥胖对于发生NAFLD的意义更大，多项研究表明，正常体重或超重个体发生NAFLD的危险因素包括：血清ALT和TG水平升高、HOMA-R升高、中心性肥胖等。

        3.先天性和获得性脂肪代谢障碍

        全身脂肪萎缩患者和全身肥胖患者一样，都存在严重的胰岛素抵抗。核磁共振成像显示：全身脂肪萎缩患者显著缺乏脂肪库，伴脂质充满肝脏。研究表明，无内脏肥胖的NAFLD患者虽然代谢综合征较轻，仍然处于发生非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化的风险。因此，内脏肥胖虽然影响代谢综合征的临床表现，但并非肝损伤严重程度的主要决定因素。

        人类免疫缺陷病毒-高效抗逆转录病毒治疗(HIV-HAART)为获得性脂肪代谢障碍的常见原因。

        4.遗传性因素

        全基因组关联研究(GWAS)表明，和NAFLD有关的候选基因主要包括patatin-样磷脂酶结构域(PNPLA)3、葡萄糖激酶调节蛋白(GCKR)和TRIB1等基因。其中，PNPLA3基因多态性与NAFLD的遗传易感性及进展存在密切关联。

        PNPLA3基因变异所致NAFLD的特征为肝脏脂肪增加，但是并无胰岛素抵抗或炎症。一项研究根据BMI或PNPLA3基因型，将82例志愿者分为肥胖和非肥胖组，结果，和非肥胖组相比，肥胖组脂肪组织的促炎基因(MCP-1、CD68)表达上调，而抗炎基因(Twist1、ADIPOQ)表达下调。

        PNPLA3基因分型与NAFLD患者的肝细胞肝癌(HCC)发生风险密切相关，NAFLD相关HCC患者和NAFLD对照患者之间的PNPLA3 rs738409基因型频率存在显著性差异。

        5.先天性代谢缺陷

        家族性低β脂蛋白血症(FHBL)是一种常染色体共显性疾病，特征为apoB低于第五百分位数，LDL-C通常为20～50 mg/dL。检出的60种以上突变可导致apoB基因的截短。肝脏脂肪变性是由于肝脏对甘油三酯输出缺陷，与肌肉或脂肪组织的胰岛素抵抗无关。FHBL患者具有发生肝硬化和HCC的风险，需要进行相关监测。

        溶酶体酸性脂肪酶缺陷(LAL-D)的估计患病率为1︰40 000～1︰300 000，从幼儿期至老年期均可发病，患者的LAL酶活性仅为1%～12%。临床特征包括：肝肿大，转氨酶轻度升高(100%)，脾肿大(86%)，50%的患者可发生慢性肝病，最终进展至肝硬化。患者可发生动脉粥样硬化(II b型高脂蛋白血症，HDL-C降低)。可通过对干血样本的LAL活性测定以及对LIPA基因突变的基因检测(已发现一种E8SJM突变)确定诊断。正在进行的临床试验表明，酶替代治疗可使ALT、AST水平恢复正常，LDL-C、TC和TG水平降低，平均肝脏体积缩小12%。

        6.其他

        瘦人NAFLD的其他病因包括：内分泌紊乱[多囊卵巢综合征(PCOS)、甲状腺功能减退、生长激素不足];药物相关性(胺碘酮、氨甲喋呤、他莫西芬、皮质类固醇、其他药物);空回肠旁路术、饥饿、全胃肠外营养(TPN)等。

        总结：

        瘦人NAFLD患者的管理

        对于NAFLD瘦人患者，即使没有代谢综合征的组分，也要筛查是否存在胰岛素抵抗，还要对遗传性病因(PNPLA 3、FHLB、LAL-D)和内分泌疾病(PCOS、甲状腺功能减退、生长激素缺乏)进行筛查。注意考虑药物相关性(胺碘酮、氨甲喋呤、他莫西芬、皮质类固醇、其他药物)、空回肠旁路术、饥饿、TPN等继发性病因。

        尽管涉及的代谢异常较轻微，对瘦人NAFLD患者也应密切监测NASH和重度肝纤维化的发生。

        证据表明，NAFLD的发生和缓解并非单独和体重变化有关，因此，对每例患者都应进行个体化治疗。