Lancet：戈沙妥珠单抗能显著延长HR+/HER2-乳腺癌生存、改善生活质量！

激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌约占所有乳腺癌病例的70%。目前海内外诊疗指南均推荐，HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线首选治疗策略为内分泌治疗联合靶向药物（如CDK4/6抑制剂）。对于内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，后线接受化疗治疗缓解率和生活质量较低。临床上内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者仍存在巨大未满足的临床需求，这部分患者亟需新型更有效的治疗方法。

2023年8月23日，全球顶级医学期刊《柳叶刀》（THE LANCET）公布了TROPiCS-02试验的总生存期（OS）最终分析结果。分析结果表明，与单药化疗治疗相比，戈沙妥珠单抗治疗能显著延长患者的中位OS，并显著延缓患者总体健康状况或生活质量发生恶化的时间。值得强调的是，无论患者肿瘤滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）表达水平如何，戈沙妥珠单抗治疗均能为其带来显著的OS获益。

截图来源：THE LANCET

论文指出，TROP-2是一种跨膜钙信号转导因子，与肿瘤进展和不良预后相关，在约80%的乳腺癌（与乳腺癌亚型无关）中存在高表达。戈沙妥珠单抗是一种靶向TROP-2的抗体偶联药物，由靶向TROP-2的单克隆抗体hRS7、可裂解的连接子和伊立替康的活性代谢产物SN-38组成。

戈沙妥珠单抗的特点包括：

• 对TROP-2具有高特异性，这有助于精准定位癌细胞；

• 药物抗体比较高（戈沙妥珠单抗药物抗体比为7.6：1，即每个抗体上平均连接有7.6个细胞毒药物SN-38），这有助于在精准定位的基础上对癌细胞发挥更强的杀伤作用；

• 具有促进药物快速内化的可水解连接子，这有助于药物在癌细胞内或肿瘤微环境中有效释放有效载荷（发挥旁观者效应），并针对相邻的非TROP-2表达细胞发挥潜在抗肿瘤效应。

目前，戈沙妥珠单抗已在多个国家获批，用于既往至少接受过两种全身性疗法（至少一种用于转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。

TROPiCS-02研究是一项随机、开放标签、多中心、3期试验，旨在内分泌耐药和化疗耐药的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，评估戈沙妥珠单抗与单药化疗治疗的疗效和安全性差异。TROPiCS-02研究在北美（美国和加拿大）和欧洲（比利时、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙和英国）的91家医学研究中心开展，患者纳入标准包括：HR+/HER2-局部复发性不可手术或转移性乳腺癌；既往在任何情况下至少接受过一种内分泌治疗、紫杉烷类药物或CDK4/6抑制剂治疗；既往接受过2~4种化疗方案治疗转移性疾病。

入组患者以1：1的比例被随机分配接受戈沙妥珠单抗治疗或化疗治疗（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）。研究主要终点为无进展生存期（PFS；既往报告且未纳入本分析），次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）和患者报告的结局。

TROPiCS-02试验初步分析结果显示，戈沙妥珠单抗治疗与单药化疗治疗相比，可显著改善患者的PFS，使患者疾病进展或死亡的风险降低34%（中位PFS分别为5.5个月和4.0个月；HR=0.66；95%CI 0.53~0.83；p=0.0003）。但是在首次预设的总生存期（OS）数据探索性分析时，患者的OS数据尚未成熟。当前这篇论文报告了TROPiCS-02研究的OS最终分析结果。

统计数据显示，截至2022年7月1日，共有543例患者经过筛选并接受随机分配（2019年5月30日至2021年4月5日期间）。其中，戈沙妥珠单抗组共有272例患者，化疗组有271例患者。

中位随访12.5个月期间，543例患者中共有390例患者死亡。分析结果显示，戈沙妥珠单抗治疗与单药化疗治疗相比，可显著改善患者的OS，使患者死亡的风险降低34%（中位OS分别为14.4个月和11.2个月；HR=0.79；95%CI 0.65~0.96；p=0.020）。值得关注的是，无论TROP-2表达水平如何，戈沙妥珠单抗治疗与单药化疗治疗相比均能为患者带来更显著的生存获益（H评分＜100的患者死亡风险降低25%；H评分＞100的患者死亡风险降低17%）。

▲意向治疗（ITT）人群OS分析结果：蓝色曲线为戈沙妥珠单抗组，红色曲线为化疗组（图片来源：参考资料[1]）

此外，戈沙妥珠单抗治疗与单药化疗治疗相比，还可显著改善患者的ORR（21% vs. 14%；OR=1.63；95%CI 1.03~2.56；p=0.035）、至总体健康状况或生活质量恶化的时间（中位4.3个月vs. 3.0个月；HR=0.75；95%CI 0.61~0.92；p=0.0059）、至疲乏恶化的时间（中位2.2个月vs. 1.4个月；HR=0.73；95%CI 0.60~0.89；p=0.0021）。

安全性方面，戈沙妥珠单抗的安全性特征与既往研究（包括TROPiCS-02初步分析结果、ASCENT试验结果）一致。共有1例致死性不良事件（由中性粒细胞减少性结肠炎引起的感染性休克）被确定为与戈沙妥珠单抗治疗相关。整体而言，戈沙妥珠单抗治疗安全性可控、不良事件易管理。

总体而言，TROPiCS-02研究的OS最终分析结果表明，与单药化疗治疗相比，戈沙妥珠单抗能为患者带来具有统计学显著意义和临床意义的OS获益，患者中位OS延长了3.2个月。当前这项研究的数据支持将戈沙妥珠单抗作为先前接受过其他治疗方案的、内分泌耐药HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的全新治疗选择。

参考资料

[1] Hope S Rugo et al, Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. NEJM (2023). DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X