导致肌肉骨骼疼痛的一种罕见原因—低磷血症

『慢性肌肉骨骼疼痛』是临床最常见的慢性疼痛类型之一。既往研究认为，肌肉骨骼疼痛与肌肉、骨骼或关节的已知病理状态有关，如骨性关节炎、炎性关节炎和免疫性疾病，或者与病因不明的特定部位病变相关，如腰背痛或关节周围疼痛。

通常一些常见的『风湿性疾病』，例如纤维肌痛、风湿性多肌痛、银屑病关节炎(PsA)和强直性脊柱炎(AS)可以表现为骨、关节或肌肉的慢性疼痛。对于风湿性疾病，一些炎性指标及特异性抗体阳性可相对容易得出明确诊断。

但一些罕见的『代谢性骨病(MBDs)』同样也会出现全身肌肉骨骼疼痛。如肿瘤性骨软化症(TIO)，X连锁低磷血症(XLH)和低磷血症(HPP)。因此可能被误诊为纤维肌痛、风湿性多肌痛、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等风湿性疾病。

以下两例肌肉骨骼疼痛患者被误诊为风湿病，经转诊给代谢病学专家后，分别被诊断为XLH和HPP。具体了解一下两位患者的相关诊疗过程。

病例1 CASE REPORT

一名64岁男性，既往19岁时曾因踝关节骨髓炎接受过手术治疗，29岁时因进行性背部疼痛和僵硬，髋关节疼痛和关节间隙变窄被诊断为AS。此次因服用氢可酮、吲哚美辛和其他非甾体抗炎药疼痛症状未改善，且使用阿达木单抗治疗效果也不满意前来进一步治疗。

就诊时，患者的影像学表现为脊柱和跟腱附着赘生物，棘间韧带钙化，双侧骶髂关节融合(图1)，风湿科和骨科医生诊断为严重强直性脊柱炎，双侧髋关节置换术后。

图1: XLH病例的x射线图像(a-c)。

(a)显示左侧髂翼和粗隆有明显的赘生物，股骨弓形是不典型的AS，最初被误诊为AS的后遗症。(b)患者成功完成左髋关节全髋关节置换术。(c)并发假性骨折，具有XLH而非AS的特征。

既往患者女儿曾被诊断为XLH，随后其兄弟被转诊接受XLH的评估，发现具有与患者相似的病史（背髋部疼痛、僵硬以及足跟关节炎和髋骨坏死）、诊断（AS）以及对美洛昔康或阿达木单抗无反应。

但不同的是，其兄弟有牙齿排列不齐和进行性听力丧失的病史。这一表现并没有引起医生的注意，因为在强直性脊柱炎的症状诊断中，除了一些典型表现，还存在非典型症状包括股骨干近端双侧弯曲伴转子下外侧不完全性骨折(X线片)，此外还可伴有进行性听力丧失。最终经过基因检测，诊断为XLH。

回顾这位患者的牙齿情况，发现他有过牙齿多发脓肿、骨折，拔牙病史，且几乎每年都患有至少一次牙周感染。紧接着做了一些实验室相检查发现：HLA-B27（-）；无机磷酸盐1.9 (2.5-4.5)mg/dL； 碱性磷酸酶（ALP）148 (40-129) U/L；甲状旁腺激素(PTH) 115 (16-77) pg/mL；其余血清肌酐、尿肌酐、1,25(OH)2维生素D 、血清钙、24小时尿磷酸盐均正常。该检验结果符合肾磷消耗。从而这位患者重新诊断为XLH。

病例2 CASE REPORT

一名57岁的女性长期弥漫性肌肉骨骼疼痛和疲劳史，患者既往有骨折史，包括右跟骨骨折、跖骨应力性骨折、双侧髌骨骨折和移位的粉碎性肩部骨折，肱骨脆性骨折，就诊时患者进行了骨质疏松症的评估。

风湿科医生对其进行评估后发现，舟月骨韧带和双膝有焦磷酸钙沉积症(CPPD)，并伴有严重的左外侧关节间隙狭窄和肩部钙化肌腱炎(下图)。最终诊断为CPPD和骨关节炎，并接受了全膝关节置换术。 

回顾这位患者其他病史包括髋关节发育不良史、4岁时多腔乳牙和脱落。虽然没有骨病家族史，但其父亲在30岁时有牙齿缺如。对实验室检查回顾显示，过去10年中患者的碱性磷酸酶（ALP）一直低于25 U/L，此次检验报告显示，ALP为22 (40-129)U/L；维生素B6水平为277 (5-50)μg/L；其余25-羟基维生素D 、钙、无机磷酸盐和甲状旁腺激素等代谢指标均正常。双能X线骨密度检查显示骨密度正常(股骨颈T评分最低- 0.7)。最终诊断为HPP。

DISCUSSION

讨 论

『X连锁低磷血症(XLH)』是由于磷酸化调节内肽酶同源物X-linked (PHEX)的失活突变，导致慢性磷酸盐消耗。儿童期可表现骨骼和牙齿缺陷，成年后出现慢性肌肉骨骼疾病。

『低磷血症(HPP)』由编码组织非特异性碱性磷酸酶的ALPL基因突变引起，其特征是组织非特异性碱性磷酸酶(ALP)活性降低，骨骼和牙齿矿化受损，以及肌肉骨骼疼痛、疲劳和其他全身性症状。钙沉积常见于手腕的三角软骨，较少见于髋、肩、肘、踝和手部。

一般情况，血清磷酸盐水平可能会因年龄或性别而低于正常参考范围，但不明原因的低血磷应继续完善其余检验，如测量肾小管磷酸盐重吸收、排泄情况以及24小时尿磷和钙水平，以区分是吸收不良还是磷酸盐过度消耗。

什么情况要高度考虑XLH和HPP呢？

1. 对于有非创伤性骨折史的患者，特别对血清磷酸盐和碱性磷酸酶水平低的应该高度怀疑XLH和HPP。

2. 维生素B6水平升高，同时ALP水平低。维生素D和甲状旁腺激素水平正常，钙和磷酸盐水平正常或升高。另外可伴有饮食失调、甲状腺功能障碍、乳碱综合征、多发性骨髓瘤、乳糜泻和锌缺乏症的患者可高度怀疑HPP。

3. 儿童时期出现佝偻病和腿部异常弯曲病史的特别提示XLH。

4. 早期XLH的X线表现可能与AS相似，但XLH主要是内侧皮质假性骨折，HPP表现外侧皮质假性骨折。另外放射性核素骨扫描也可以检测骨折类型，这有助于区分XLH、HPP和AS。

5. XLH和HPP这两种疾病通常都是遗传性疾病，因此评估家族史是诊断XLH和HPP的重要步骤。尤其是非创伤性骨折和牙齿排列不齐家族史可能提示XLH或HPP。

6. HPP和XLH在牙齿表现上也有明显差异，前者更多的是由于牙骨质缺陷导致牙根完整的原牙缺失，而后者更多的是自发性牙脓肿和延迟出牙。

DISCUSSION

总 结

XLH和HPP的常见症状可能与部分风湿病的症状相似，因此对肌肉骨骼疼痛患者要尽可能详细询问病史及完善临床相关检验检测、体格检查来帮助鉴别诊断。避免使患者误诊、从而症状恶化、频繁骨折、活动能力丧失和生活质量下降。当怀疑这些罕见疾病时，建议转诊至代谢病专家以进一步确认诊断。

参考文献

1. Charles JF, Malabanan AO, Krolczyk S, et al. Rare Causes of Musculoskeletal Pain: Thinking beyond Common Rheumatologic Diseases[J]. Case Rep Rheumatol. 2024 Jan 18;2024:6540026.