【治疗】稳住心/肾防线，驱散法布雷病阴霾——ERT尽早启动并长期应用

法布雷病临床表现多样，心脏、肾脏等是后期主要受累脏器。¹心血管并发症是法布雷病死亡的主要原因，大多数患者的死亡被归因于心源性猝死²，有研究显示³，在87例法布雷病死亡患者（男性75例，女性12例）中，因心血管疾病导致35例死亡，其中男性占其中40%，女性占41.7%。法布雷病肾脏受累问题也亟需关注，特别对于男性患者，有研究显示^4,5，男性在CKD、透析、肾移植患者中的法布雷病患病率分别为0.59%、0.21%和0.25%。法布雷病引起的心脏和肾脏受累通常呈进行性加重，需要及时治疗、长期控制。^6,7

ERT代表药物之一阿加糖酶α，其从研发到在中国获批上市历经20余年。⁸FOS研究⁹是一项于2001年启动的正在进行中的观察性、前瞻性、多中心注册研究，曾经超过26个国家144个中心的2401例患者接受阿加糖酶α治疗。FOS研究多项数据已经证实了尽早启动阿加糖酶α可以改善心脏/肾脏疾病进展，并且长期有效，患者生存期突破20年。接下来，让我们进行详细解读。

尽早启动阿加糖酶α：改善心脏/肾脏进展，显著降低心血管/肾脏事件风险

为了确定早期启动ERT对法布雷病进程的影响，一项FOS研究¹⁰评估了于≤18岁、18-30岁、>30岁时启动 ERT治疗≤10年的肾脏和心脏结局。共纳入560例男性法布雷病患者，纳入标准为FOS研究中的男性法布雷病患者且阿加糖酶α治疗≤10年。分为队列1（儿童）(n=151) ≤18岁开始阿加糖酶α治疗，队列2（年轻成人）(n=155)，18-≤30岁开始阿加糖酶α治疗，队列3（成人）（n=254），>30岁开始阿加糖酶α治疗，肾脏终点是估计的肾小球滤过率（eGFR)、蛋白尿，心脏终点是左心室质量指数（LVMI）。研究结果显示，儿童时期或成人早期启动阿加糖酶α治疗可改善心脏疾病/肾脏疾病进展（见图1和图2）。

·          在整个随访期间，队列1患者的LVMI未观察到显著性变化（斜率=-0.17）

·          队列2患者的LVMI（斜率=0.11）未观察到显著性变化

·          队列3患者的LVMI（斜率=0.59, P=0.001）观察到显著增加

图1 不同年龄组患者接受阿加糖酶α治疗后LVMI的变化趋势

·          队列1患者的eGFR（斜率=0.44）、蛋白尿（斜率=12.16）无显著性变化

·          虽然队列2患者的蛋白尿保持稳定（斜率=12.68），但观察到eGFR（斜率=-1.12, P<0.001）显著下降

·          队列3患者的eGFR（斜率=-2.60, P<0.001）和蛋白尿（斜率=34.10, P=0.001）均观察到显著下降

图2 不同年龄组患者接受阿加糖酶α治疗后EGFR（上）和蛋白尿（下）的变化趋势

为了评估接受阿加糖酶α治疗患者的心血管和肾脏事件风险，另一项FOS研究¹¹纳入560例法布雷病患者（男性=269，女性=291）, 既往接受阿加糖酶α治疗≤10年，纳入标准为FOS研究中的法布雷病患者，成人时期（≥18岁）启动阿加糖酶α治疗≤10 年，治疗前患者无肾脏透析和/或肾移植，启动治疗时接受了心血管和肾脏评估。分为基线LVMI正常或升高，基线eGFR正常或降低。研究终点是心血管事件（心肌梗死、LVH、心衰、心律失常、传导异常和心脏手术）和肾脏事件（透析、移植和肾衰竭）。研究结果显示，严重器官损伤发生前早期启动阿加糖酶α治疗可显著降低心血管事件/肾脏事件风险（见图3和图4）。 

图3 基线LVMI正常或升高时（左）和基线eGFR正常或降低时（右）患者接受阿加糖酶α治疗后的心血管事件风险

图4 基线LVMI正常或升高时（左）和基线eGFR正常或降低时（右）患者接受阿加糖酶α治疗后肾脏事件风险

长期应用阿加糖酶α：保护心脏/肾脏功能，生存期突破20年

阿加糖酶α治疗20年的FOS研究长期疗效数据⁹显示，eGFR在总体患者中出现轻微下降，左心室质量指数（LVMI）在总体患者中相对稳定，这表明阿加糖酶α为法布雷病患者提供长期心脏/肾脏保护（见图5）。此外，阿加糖酶α治疗20年，大多数法布雷病患者仍存活，患者的10年、15年、19年的生存率分别为91.7%、83.7%、68.4%；与男性相比，接受治疗的女性患者的生存率有增加到15年的趋势（无统计学意义：P=0.0540）；经典型和迟发型患者的生存差异分析需要进一步研究。    

图5 阿加糖酶α治疗20年期间eGFR（左）和LVMI（右）变化      

国内外权威指南/共识一致推荐酶替代治疗是法布雷病治疗基石。《中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）》对法布雷病的治疗策略进行了完善，详细描述ERT的相关内容，包括明确启动ERT的指征和时机，补充ERT获益的临床证据和相关注意事项等，指出ERT尽早启动并且长期使用，患者获益更大。^1,12,13目前，法布雷病治疗药物瑞普佳（阿加糖酶α注射用浓溶液）已经被纳入医保，未来将惠及更多法布雷病患者。

简明处方：

参考资料

1.     中国法布雷病专家协作组. 中华内科杂志, 2021, 60(4):10.

2.     Baig S, et al. EP Europace. 2018, 20(FI2): f153-f161.

3.     Waldek S, et al. Genet. Med. 2009, 11(11): 790-796.

4.     Lin CJ, et al. Kidney Blood Press Res. 2018;43(5):1636-1645. 

5.     Doheny D, et al. J Med Genet. 2018 Apr;55(4):261-268.

6.     Schiffmann R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009 Jul;24(7):2102-11.

7.     Pieroni M, et al. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 23;77(7):922-936.

8.     Schiffmann R, et al. JAMA. 2001;285(21)2743‐2749.

9.     Beck M, et al. Presented at the 17th Annual WORLDSymposium, February 8–11, 2021. Poster.

10.  Ramaswami U, et al. Drug Des Devel Ther. 2019, 13:3705-3715.  

11.  Feriozzi S, et al. Clin Ther. 2020 Dec;42(12):2321-2330.e0.

12.  Ortiz A, et al. Mol Genet Metab. 2018 Apr;123(4):416-427.

13.  Schiffmann R, et al. Kidney Int. 2017;91(2):284-293.