Lancet子刊：乌帕替尼维持治疗对 8 周诱导治疗有应答的中重度活动性UC患者的疗效和安全性
2023-10-29 消化界 网络 发表于威斯康星
两种维持剂量的乌帕替尼在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中显示出积极的获益-风险特征。乌帕替尼代表了这一人群的有效治疗选择，对他们来说，大量未满足的需求仍然存在。
随着对溃疡性结肠炎等IBD疾病的深入理解，疾病的治疗进程也在不断变革。目前IBD靶向免疫治疗研究主要集中在TNF-α、IL-12/IL-23、JAK抑制剂、抗细胞黏附分子、抗NLRP3炎症小体等炎症因子。乌帕替尼是中国首个口服JAK抑制剂小分子靶向药，日前《柳叶刀-胃肠病和肝病学》公布了U-ACHIEVE Maintenance研究的结果。
乌帕替尼维持治疗对 8 周诱导治疗（U-ACHIEVE Maintenance）有应答的中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者的疗效和安全性：随机、安慰剂对照、双盲、3 期维持研究的总体结果
乌帕替尼是一种口服、选择性、可逆性 JAK 抑制剂，在 2b 期诱导研究、两项 3 期诱导研究（U-ACHIEVE Induction 和 U-ACCOMPLISH）和初步分析中已证明对中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者有效。首批 451 名患者进入后续维持研究（U-ACHIEVE Maintenance）。该文章揭示了整个 U-ACHIEVE Maintenance 人群的总体结果。
目的和方法
这项随机、安慰剂对照、双盲、3 期维持研究在欧洲、北美和南美、澳大利亚、非洲和亚太地区 44 个国家的 251 个临床中心进行，年龄为 16-75 岁的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（Mayo 评分 5-9，集中评估内镜评分为 2 或 3）90天或以上的患者被随机分配（2:1）至2b期诱导研究或两个3期诱导研究中，接受双盲乌帕替尼45mg每日一次或安慰剂诱导治疗。使用基于网络的交互式响应技术，8周后按照Mayo评分有临床应答的患者被随机重新分配(1:1:1)至52周双盲维持治疗，使用安慰剂、乌帕替尼 15mg或乌帕替尼 30mg，每日一次。在第52周对意向治疗人群进行疗效分析，其中包括所有随机重新分配的接受至少一剂研究药物的患者。主要终点是根据改编后的Mayo评分的临床缓解。通过暴露调整事件率(EAERs；每100例患者年发生的事件)，根据每个方案入组44周或52周维持治疗的8周诱导应答者(即意向治疗人群加上根据早期方案修订接受长达44周维持治疗的患者)，并接受至少一剂研究药物。
结 果
在2016年9月3日至2021年1月14日期间，987名患者在2b期研究、U-ACHIEVE或U-ACCOMPLISH中接受了乌帕替尼 45 mg每日一次的诱导治疗。681例对诱导治疗有临床应答的患者(319例来自U-ACHIEVE研究，341例来自U-ACCOMPLISH研究, 21例来自2b期研究)，在U-ACHIEVE Maintenance研究接受安慰剂(n=223)、乌帕替尼 15 mg每日一次(n=225)或乌帕替尼 30 mg每日一次(n=233)治疗的患者，也被纳入本分析。乌帕替尼 15mg(40.4%)和30mg每日一次(53.6%)达到主要终点的患者比例高于安慰剂(10.8%，与安慰剂相比，P＜0.0001)。为了安全起见，分析了746例患者，暴露量为552.9患者-年；最常见的3-4级治疗合并不良事件是9例（4%）服用安慰剂的患者溃疡性结肠炎恶化，2例（1%）服用30 mg 乌帕替尼的患者新冠肺炎和隐球菌肺炎恶化。与安慰剂相比，乌帕替尼观察到以下治疗突发事件的EAERs更高：带状疱疹(乌帕替尼 15 mg每日1次/ 100患者年6.0事件，乌帕替尼 30 mg每日1次/ 100患者年7.3事件，安慰剂每100患者年无事件，[分别为12和16 vs. 0例事件])，肝脏疾病(每100患者年17.0和9.2 vs. 5.9事件，[分别为34和20 vs. 8例事件])，肌酸磷酸激酶升高(每100患者年8.0和10.1 vs. 3.7事件，[分别为16和22 vs. 5例事件])，中性粒细胞减少症(每100例患者年发生5.5和8.7 vs. 5.2事件[分别为11和19 vs. 7例事件])。1例(<1%的患者)确诊的主要不良心血管事件发生在安慰剂组，1例(<1%的患者)确诊的主要不良心血管事件发生在乌帕替尼 30 mg每日1次组(EAERs分别为0.7和0.5事件/ 100患者年)。每日一次乌帕替尼15 mg组发生2例(1%的患者)静脉血栓栓塞事件，每日一次乌帕替尼30 mg组发生2例(1%的患者)(EAERs分别为每100患者年1.0和0.9例事件)。所有判定的主要心血管不良事件和静脉血栓栓塞事件均发生在有相关已知危险因素的患者身上。
结 论
与在较小人群中进行的初步分析一致，两种维持剂量的乌帕替尼在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中显示出积极的获益-风险特征。乌帕替尼代表了这一人群的有效治疗选择，对他们来说，大量未满足的需求仍然存在。
参考文献
Vermeire S, Danese S, Zhou W, et al. Efficacy and safety of upadacitinib maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis in patients responding to 8 week induction therapy (U-ACHIEVE Maintenance): overall results from the randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 maintenance study [published correction appears in Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Nov;8(11):e8]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(11):976-989. doi:10.1016/S2468-1253(23)00208-X
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两种维持剂量的#乌帕替尼#在中度至重度活动性#溃疡性结肠炎#患者中显示出积极的获益-风险特征。乌帕替尼代表了这一人群的有效治疗选择。 从目前来看乌帕替尼仍然是优选! 同时，小剂量乌帕替尼也许就已足够!!或小剂量乌帕替尼配合传统的一些小分子化学药物，也应该 有不错的效果，这样一方面可以节约治疗费用，另一方面也可以减少乌帕替尼的副作用。
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