如何理解前药肿瘤特异性释放

追溯

2019，2020年，Pro-药物的风吹向了中国大分子药物研发领域，有两种主流方向，一种是probody，另一种是procytokine。

Cytomx作为前药设计的鼻祖，做了非常多的工作，后续研发linker也是沿用他们的思路，能够被如尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）、膜型丝氨酸蛋白酶（MT-SP1）、内肽酶、基质金属蛋白酶(MMP)特异性识别，因而做到肿瘤特异性释放的。

直至今天，Cytomx一系列的药物仍没有展现出良好的药效。也就说明这种设计，并不理想。

但如果一股脑地否定这个技术，其实并不客观。一定程度上，在多种肿瘤模型中，是能够被验证的，但是显而易见的是，到了人体，往往跟临床前的研究大相径庭。

我们过去在研究pro的时候，当然这个项目并不是由我负责，而我对其理解，就是起到减活的作用，最起码能保证它有效，如果能够在肿瘤中释放，那就会形成一个不错的治疗窗口，这个窗口是我捡到的。我做药其实有一个很单纯的理念，就是不要过多的信任人体能够帮你完成药物起效的最后一公里。我们对人体的认知万分之一都不到。大道至简。

做pro，其实最难的点不是单纯去找mask，而是这个mask，要盖住多少，亲和力多大的问题。这个其实最难把握的。

Cytomx做过相应的研究，当遮蔽肽亲和力过强时，效果几乎为零，所以只能选择弱亲和力的遮蔽物。例如以下的实验，几乎是无法断定是否是因为Linker被裂解而产生的效果，还是本身亲和力较弱，保留抗体部分作用，而起到的效果。

所以，我在先前的文章中讨论pro的设计：Pro-cytokine，一般是用抗体去做遮蔽物，也可以用受体。我个人觉得，Pro最多的一个作用可能就是减活，提高给药窗口，而未必真能在肿瘤部分得到可控且准确的释放，一个是酶是否足量，二linker在裂解后，遮蔽物是否能够掉下来，亲和力过强，其实并不容易掉下来。我们再来看Pro-cytokine，可以借鉴ADC的思路。通过看IL-12（或IL-2）的临床给药剂量，是非常低的，意味着毒性很大。而当下的ADC开发毒素选择一般选择为中弱毒性，所以，定向进化降低细胞因子活性或者开发pro-cytokine就是可以去考虑的方向。而这种设计是不具备肿瘤靶向性的，所以，还在再选择高表达的TAA靶点抗体，两者结合，TAA抗体带着减活细胞因子或者pro-cytokine到肿瘤部位，将冷肿瘤变为热肿瘤，来发挥作用。

这是我在三年前所提出的思路。

2024年2月26日，Janux Therapeutics公布PSMA/CD3双抗JANX007治疗前列腺癌、EGFR/CD3双抗JANX008治疗实体瘤的初步临床数据。

跟同靶点相比，PSMA/CD3双抗JANX007取得了不错的效果。

给药方案如下：

与其他药物表现了初步的竞争力，但目前数据太少，还需要后续验证。鉴于此艾伯维已在开发ABBV-969（ABBV-969是艾伯维开发的一款PSMA/STEAP1双抗ADC，采用拓扑异构酶作为payload，目前正在针对去势难治性前列腺癌患者启动一期临床试验NCT06318273。）。

消息发出后，Janux Therapeutics当天股价大涨229%，市值达到23亿美元，如今还保持在23.48亿美元。

而EGFR/CD3双抗JANX008疗效一般。

我们仔细分析他们的临床前设计，其实并不是完全阻断，而是留有了活性空间。JANX007（PSMA/CD3双抗）只阻断了CD3抗体，而PSMA抗体并未进行阻断，而CD3抗体阻断后在ELISA上也仍有nM级别的结合能力。

JANX008，EGFR/CD3双抗又进一步减弱CD3抗体的结合能力，削弱了1000多倍，同时EGFR抗体也做了遮蔽处理，减低300倍。

杀伤活性活性整体JANX008也要比JANX007弱很多，体现到临床上似乎也是如此。JANX008临床效果一般。

做药也还是要有底线思维，过度相信我们所认为的人体机制，到最后失望的很可能也是我们。

几年的时间过去了，我的认知仍然没有改变。第一，药物在肿瘤微环境中的释放不可控；第二，Pro-并不能完美解决On target毒性，遮蔽结合能力太强，药效全无，只能做适当减毒。更重要的是起到减活的作用，最起码能保证药物本身有效，如果能够在肿瘤中释放，那就会形成一个不错的治疗窗口，这个窗口是我捡到的。