从ADA两项大奖看糖尿病的多因素管理

来源：中国医学论坛报

　　2011年美国糖尿病学会（ADA）班廷（Banting）奖和杰出科学成就（Outstanding）奖两项大奖获得者分别对高胰岛素血症在2型糖尿病发病中的作用以及糖代谢相关胃肠激素的研究进展做了阐述。

　　活性氧簇（ROS） 胰岛素分泌必需，但多不益善

　　抗氧化应激是改善患者近、远期转归的重要方面之一

　　今年ADA的班廷奖获得者是美国波士顿大学医学院芭芭拉·科基（Barbara E. Corkey）教授，她的演讲题目为“高胰岛素血症：因还是果？”。在对胰岛素分泌信号传导通路的分析中，Corkey教授指出，ROS在胰岛素分泌中发挥了关键作用。但过度的ROS生成可导致胰岛素分泌的异常增高，也是引起其并发症的重要机制之一。

　　多项研究证实，高血糖和高游离脂肪酸（FFA）导致ROS大量生成，引发氧化应激，增加血糖波动（主要来自于餐后高血糖），更是导致氧化应激损伤加重的重要因素。

　　因此，在糖尿病管理中，抗氧化应激治疗可能是改善患者近、远期转归的重要方面之一，应该成为临床治疗中加以考虑的问题。

　　Ghrelin：又一参与血糖和体重调节的重要胃肠激素

　　2型糖尿病患者餐后Ghrelin的分泌抑制受损，以Ghrelin为靶点具有临床应用潜能

　　美国辛辛那提大学彻普（Matthias H. Tschoep）教授获得了本届ADA杰出科学成就奖，他的获奖演讲关注了多种糖代谢相关胃肠激素及其可能的临床应用，如生长激素释放肽（Ghrelin）（胃促生长素/饥饿激素）、酪酪肽（PYY）、胰高糖素样肽1（GLP-1）等。其中，Ghrelin作为一种胃肠激素，于1999年最早在大鼠胃内发现，是生长激素促分泌素受体（GHSR）的内源性配体。Ghrelin由28个氨基酸残基组成，大鼠和人类Ghrelin氨基酸序列具有较高的同源性。研究发现，Ghrelin具有促进生长激素释放的作用，还通过促进食物摄入、促进胃肠蠕动，调控能量平衡等，参与了体重调节和糖代谢过程。

　　生理状态时，Ghrelin水平在空腹状态时升高，而进餐后分泌受到抑制，迅速降低。考虑到Ghrelin促进进食的效应，餐后Ghrelin水平的降低可能具有限制更多进食，从而控制体重的作用。对于2型糖尿病患者，关于Ghrelin调节的研究不多，但有结果显示其与胰岛素分泌以及体重调节有一定相关性。德国学者鲁多维奇（Rudovich）等的研究（Diabetes Technol Ther 2010, 12:57-64）显示，对2型糖尿病患者进行液体食物激发试验（LMCT）后，Ghrelin水平并未受抑制，提示2型糖尿病患者餐后Ghrelin的分泌抑制受损可能与患者体重增加有一定相关性。

　　空腹状态下的Ghrelin被活化，参与活化的酶叫Ghrelin-OctanoylAcyl- Transferase（Ghrelin辛酰基转移酶），简称为GOAT。近期有学者发现，GOAT抑制剂具有减缓体重增加和改善糖耐量的作用，也提示以Ghrelin为靶点进行临床治疗的应用潜能。

　　口服降糖药物对氧化应激及Ghrelin分泌的作用

　　从改善早相胰岛素分泌到抗氧化应激、恢复Ghrelin分泌反应

　　餐后高血糖的根本原因在于胰岛素早时相分泌缺失，进而导致血糖波动增加、患者体内氧化应激压力增大、血管内皮功能受损，并加速动脉粥样硬化发生发展、最终导致大血管合并症发生。鉴于“快进快出（起效时间<30 min、达峰时间为1 h，半衰期1 h，4~6 h被清除）”的药代动力学特点和高亲和力的位点结合作用，瑞格列奈是目前改善胰岛素早相分泌、控制餐后高血糖的主要药物，具有良好的降低糖化血红蛋白（HbA1c）和控制血糖波动的效果。

　　多项研究显示，瑞格列奈具有直接和间接的抗氧化应激效应。波兰学者古米耶尼兹克（Gumieniczek）在1型糖尿病兔模型中探索了在血糖无明显变化下，瑞格列奈的直接抗氧化作用（Diabetes Res Clin Pr 2005, 68:89-95）。通过检测安慰剂和瑞格列奈分别治疗4周和8周后组织中谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、谷胱甘肽还原酶（GSSG-R）和羰基化蛋白（PCG）水平及活性发现，与对照组相比，瑞格列奈组原来降低的肾脏GSSG-R活性和GSH水平得到不同程度的恢复，PCG水平也有所降低，肝脏GSH-Px活性和GSH水平有所改善。由于试验使用的是1型糖尿病兔模型，安慰剂组与瑞格列奈组的血糖水平并无明显变化，这提示，瑞格列奈可降低慢性高血糖引起的氧化应激增强，且此作用可能独立于其降糖效应之外。因此，研究者指出，瑞格列奈的苯甲酸结构可能具有直接抗氧化应激的作用。

　　2005年， 马纳尔拉（Manaella）等在未经药物治疗的2型糖尿病患者中，比较了瑞格列奈和格列本脲对氧化应激的作用（Diabetes Care 2005, 28:366-371）。结果显示，瑞格列奈治疗4周可显著降低餐后血糖，降低血浆内氧化应激指标——硫代巴比妥酸反应物（TBARS）浓度，并显著增加血浆抗氧化力，而格列本脲未见上述作用。同时，瑞格列奈可改善血管内皮功能（肱动脉反应试验）。作为早相胰岛素分泌促泌剂，瑞格列奈可通过降低餐后血糖，发挥改善血管反应性和降低氧化应激的作用。

　　在中国人群中进行的研究观察了瑞格列奈与磺脲类胰岛素促泌剂（格列美脲和格列齐特缓释片）对新诊断2型糖尿病患者早相胰岛素分泌、糖脂代谢和脂质过氧化物的影响（Diabetes Res Clin Pract 2010, 88:42-7）。结果显示，3种药物均可有效降低患者血糖，但瑞格列奈在改善早相胰岛素分泌（早相胰岛素分泌指数最高，P=0.026）、减少血糖波动[平均血糖波动幅度（MAGE）较小，P<0.05；午餐后平均血糖峰值最低，P=0.043）]、降低餐后血脂（餐后甘油三酯水平最低，P=0.039；餐后FFA水平降低，P<0.05）和降低血清8异前列腺素F2α（8-iso PGF2α）水平（P=0.04）方面具明显优势。提示在中国人群中瑞格列奈同样具有抗氧化活性。

　　新近研究显示，瑞格列奈具有调节餐后Ghrelin分泌的作用。Rudovich等发现，2型糖尿病患者糖负荷（LMCT）后Ghrelin水平并未受抑制，水平异常增高，而瑞格列奈治疗1周后再进行LMCT，餐后60 min血浆Ghrelin水平显著降低至最低点（P=0.038），显示出瑞格列奈治疗可使得患者餐后Ghrelin分泌水平减少至正常水平（图）。作者认为，根据现有的研究，这一效应可能有助于改善2型糖尿病患者的进食行为，进而对体重有有益影响。同时也发现，瑞格列奈组患者餐后胰岛素或血糖水平与循环Ghrelin水平无相关性，提示其降低餐后Ghrelin分泌的机制可能独立于其降糖的作用。

　　总之，氧化应激在2型糖尿病及其慢性并发症的发生发展中具有重要作用。多种肠道激素参与机体内的糖代谢过程，可能成为未来2型糖尿病治疗的新方法。口服降糖药瑞格列奈可通过抗氧化应激、改善内皮功能、抑制2型糖尿病患者餐后Ghrelin的异常升高，从而对体重和血糖调节效应等发挥重要作用。瑞格列奈的这些作用可能是其直接效应，也可能与其降糖作用相关，显示出其降糖之外的可能益处。