JOURNAL OF PATHOLOGY：干扰素和雄激素破坏小鼠肌细胞的线粒体功能

最近的研究表明，在2350万患有自身免疫性疾病的美国人中，约有80%的人的最虚弱的症状是长期肌肉无力或疲劳。与急性疲劳相关的运动不耐受引起的相关的心力衰竭在男性患者中具有较高的死亡率。

心血管疾病和疲劳是男性系统性红斑狼疮（SLE）患者的普遍问题。多中心研究中发现，心脏功能障碍在SLE之前或很早就出现，与疾病状态和心肌病之间存在密切的联系。此外，尸检结果表明，40%的狼疮病例的心肌炎和男性SLE患者的心肌病有两个常见的风险因素，即干扰素（IFNs）和雄激素的心脏毒性作用。然而，这些因素如何影响心脏的机制目前还不太了解。

一般来说，男性患者多出现心肌炎、心包炎和/或充血性心力衰竭（CHF）的并发症，并且持续性高水平的IFN-γ与小鼠急性严重心肌炎有关。有趣的是，心脏免疫细胞浸润与心壁无力有关，但这与年轻人的突发性心源性死亡病例相关。在感染期间，IFN可以调节线粒体裂变/融合蛋白，而雄激素可以调节线粒体的呼吸元素。碳水化合物分子通过线粒体TCA循环进行有氧转化为充电内膜（Cristae）的效率低下，破坏了Cristae极化产生的高能磷酸盐，导致疲劳。当线粒体在压力下改变能量管理和调整内部结构时，能量的缺乏导致慢性炎症条件下的肌肉机械作用不佳。

2023年4月27日发表在JOURNAL OF PATHOLOGY的文章报告了慢性炎症和自身免疫如何影响肌细胞的线粒体功能，并提出肌细胞线粒体的免疫功能障碍驱动变化可能在与疲劳相关的发病机制中发挥关键作用。

雄性ARE小鼠运动后心脏功能下降

通过研究表明，在雄激素暴露下，指定的IFN-γ AU-Rich元素缺失小鼠（ARE小鼠）中IFN-γ的持续低水平表达导致雄性或阉割ARE小鼠的肌细胞的线粒体和代谢缺陷。

最值得注意的是，超声心动图揭示了左心室应激后的低射血分数与线粒体缺陷相关，解释了心脏功能在压力下如何下降的原因。由于用随机核苷酸取代IFN-γ AU-γ-富元素（ARE），这种压力驱动条件显著降低了易发生狼疮的雄性小鼠过度表达IFN-γ的肌肉心脏功能，线粒体的效率和结构变化，以及线粒体基因表达的变化，与压力下的男性偏压疲劳和急性心肌病有关。

具体来说，IFN-γ在雄激素驱动条件下的作用限制了线粒体恢复和代谢效率，分别导致线粒体结构和能量管理的破坏。研究强调了男性雄激素背景和主动自身免疫如何降低线粒体功能和应对压力的能力，以及压力信号的药物阻断如何保护心脏功能。实验结果揭示了一种新的可能导致男性SLE患者的心血管疾病的潜在关联机制，该机制为IFN-γ在疲劳、能量代谢和自身免疫方面的不同作用提供了新的见解。

最后，研究者们证明了用靶向β阻滞药物有效治疗心脏应激可能为可行的治疗选项，潜在降低SLE患者的心血管死亡风险；使用β-肾上腺素受体1拮抗剂，如美托洛尔，可以选择性地保护线粒体肌细胞免受高能量需求的影响，改善心脏对压力的反应，并降低心脏损伤。

参考文献

Fenimore, J.M., Springer, D.A., Romero, M.E., Edmondson, E.F., McVicar, D.W., Yanpallewar, S., Sanford, M., Spindel, T., Engle, E., Meyer, T.J., Valencia, J.C. and Young, H.A. (2023), IFN-γ and androgens disrupt mitochondrial function in murine myocytes. J. Pathol.. https://doi.org/10.1002/path.6081